Pembrolizumab neoadyuvante en la medicina estratificada: cáncer colorrectal.

Criterios de inclusión:

1. Adenocarcinoma de colon o recto histológicamente confirmado, con MMR-d según inmunohistoquímica o MSI-H según PCR (o prueba de microsatélites si es práctica habitual).

2. Paciente con buen estado general (ECOG 0-1) y apto para la cirugía curativa planificada, de acuerdo con las guías de NICE, y considerado apto para la quimioterapia adyuvante, según el criterio del investigador principal del centro:

1. CRC con metástasis ganglionares radiológicas positivas T1-4 o

2. Enfermedad T3 sin metástasis ganglionares de alto riesgo, definida como AL MENOS 5 mm de profundidad de invasión extramural O invasión extramural ganglionar inequívoca en la imagen (independientemente de la profundidad) o enfermedad T4 sin metástasis ganglionares.

3. Los pacientes con cáncer de recto son elegibles si se determina que no se requiere quimiorradioterapia neoadyuvante para lograr una resección R0.

4. Los pacientes que presenten obstrucción cólica aguda solo pueden participar en el ensayo después de que se alivie la obstrucción mediante una colostomía/stent de derivación exitosa y cuando se recuperen a un nivel de aptitud compatible con los demás criterios de elegibilidad.

5. Función adecuada de la médula ósea:

• Recuento de glóbulos blancos >3,0 x 10^9/L;
• Recuento absoluto de neutrófilos ≥1,5 x 10^9/L
• Plaquetas ≥100 x 10^9/L.
• Hemoglobina ≥90 g/L

6. Función renal adecuada:

• Tasa de filtración glomerular (TFG) >50 mL/min estimada mediante un cálculo validado de la depuración de creatinina (p. ej., Cockroft-Gault). NB: Si la depuración de creatinina calculada es <50 mL/min, se debe realizar una recolección formal de orina de 24 horas o una prueba de depuración con isótopos para demostrar una TFG ≥50 mL/min, según los estándares institucionales.

7. Función hepática adecuada:

• Bilirrubina total <1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) O bilirrubina directa ≤LSN para los participantes con niveles de bilirrubina total >1,5 × LSN.
• AST y ALT ≤2,5 × LSN

8. Coagulación adecuada:

• Índice de normalización internacional (INR) O tiempo de protrombina (TP) y tiempo de tromboplastina parcial activada (aTPT) ≤1,5 × LSN, a menos que el participante esté recibiendo terapia anticoagulante, siempre y cuando el TP o el aTPT estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de los anticoagulantes.

9. Edad ≥18 años

10. Capaz y dispuesto a proporcionar consentimiento informado por escrito.

11. Las pacientes en edad fértil deben estar dispuestas a utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces durante toda la duración del tratamiento del ensayo y durante 120 días después de la última dosis de pembrolizumab.

Criterios de exclusión:

1. Cualquier paciente para el que el equipo multidisciplinar (MDT) recomiende radioterapia.

2. Evidencia sólida de metástasis a distancia o nódulos peritoneales (M1).

3. Terapia previa con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2, o con un agente dirigido a otro receptor estimulador o co-inhibitorio de las células T (p. ej., CTLA-4, OX-40, CD137).

4. Terapia sistémica antitumoral previa, incluidos agentes experimentales, dentro de las 4 semanas previas a la inscripción.

(NB: Los participantes deben haberse recuperado de todos los eventos adversos (EA) debidos a terapias previas hasta ≤grado 1 o al estado basal, con la excepción de la alopecia. Los participantes con ≤grado 2 de neuropatía pueden ser elegibles). (NB: Si el participante se sometió a una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o las complicaciones de la intervención antes de comenzar el tratamiento del estudio).

5. Administración de una vacuna viva o una vacuna viva atenuada dentro de los 30 días previos a la inscripción (se permiten las vacunas contra la gripe estacional que no contengan virus vivos). Se permite la administración de vacunas inactivadas.

6. Cualquier agente o dispositivo experimental dentro de las 4 semanas previas a la inscripción. Nota: Los participantes que hayan ingresado en la fase de seguimiento de un estudio experimental pueden participar siempre que hayan transcurrido 4 semanas desde la última dosis del agente experimental previo.

7. Diagnóstico de inmunodeficiencia o administración de terapia sistémica con esteroides crónicos (dosis superiores a 10 mg diarios de prednisona o equivalente), o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días previos a la primera dosis del tratamiento del ensayo. Nota: El uso de dosis fisiológicas de corticosteroides puede ser aprobado después de consultar con el UCL CTC.

8. Pacientes con malignidad concurrente o previa que pueda comprometer la evaluación de los puntos finales primarios o secundarios del ensayo.

9. Metástasis cerebrales activas conocidas y/o meningitis carcinomatosa.

10. Hipersensibilidad grave (≥grado 3) conocida a pembrolizumab y/o a alguno de sus excipientes.

11. Reacción cutánea adversa grave o que ponga en peligro la vida previa con otros agentes inmunomoduladores contra el cáncer.

12. Enfermedad autoinmune activa que haya requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores).

NB: Se permite la terapia de reemplazo (p. ej., levotiroxina, insulina o terapia de reemplazo fisiológica con corticosteroides para insuficiencia adrenal o pituitaria, etc.).

13. Antecedentes de neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial (no infecciosa) que requirió esteroides, o neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial actual.

14. Infección activa que requiera terapia sistémica.

15. Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). NB: La prueba de VIH para el ensayo NEOPRISM-CRC no es obligatoria; sin embargo, si se ha realizado esta prueba, el resultado debe conocerse antes de la inscripción.

16. Infección activa conocida por el virus de la hepatitis B (antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] reactivo) o hepatitis C activa conocida (definida como ARN del virus de la hepatitis C [VHC] [cualitativo] detectado).

• Se requiere la prueba para determinar la elegibilidad. Se permite la prueba de anticuerpos contra el virus de la hepatitis C para fines de detección inicial en los centros donde la prueba de ARN del VHC no forma parte de la atención estándar.
• Los pacientes que son HBsAg positivos son elegibles si han recibido terapia antiviral contra el VHB durante al menos 4 semanas y tienen una carga viral de VHB indetectable antes de la inscripción. Los participantes deben continuar con la terapia antiviral durante el tratamiento del ensayo y seguir las pautas locales para la terapia antiviral contra el VHB después de la finalización del tratamiento del ensayo.
• Los pacientes con antecedentes de infección por el VHC son elegibles si la carga viral del VHC es indetectable en el momento del cribado y han completado la terapia antiviral al menos 4 semanas antes de la inscripción.

17. Antecedentes conocidos de tuberculosis activa (Mycobacterium tuberculosis).

18. Ha recibido un trasplante alogénico de tejido/órgano sólido.

19. Tiene peritonitis (secundaria a un tumor perforado).

20. Tiene una obstrucción cólica que no ha sido resuelta mediante una derivación o un stent.

21. Antecedentes o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anomalía de laboratorio que pueda alterar los resultados del estudio, interferir con la participación del sujeto durante toda la duración del estudio o no sea lo mejor para el sujeto, en opinión del investigador tratante.

22. Trastorno psiquiátrico o de abuso de sustancias conocido que interfiera con la capacidad del participante para cooperar con los requisitos del estudio.

23. Pacientes en edad fértil que estén embarazadas o amamantando, o que tengan la intención de concebir durante el período previsto del ensayo, comenzando con la visita de preselección o cribado hasta 120 días después de la última dosis de pembrolizumab.