Evaluación de la eficacia de trifluridina/tipiracil más un anticuerpo humano verdadero anti-IL-1α frente a trifluridina/tipiracil más placebo en pacientes con cáncer colorrectal metastásico después del fracaso del tratamiento con oxaliplatino, irinotecán y fluoropirimidina.

Criterios de inclusión:

• Paciente, hombre o mujer, que debe haber firmado un consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento específico del estudio.
• Edad ≥ 18 años al momento de la aleatorización.
• Paciente con cáncer colorrectal metastásico confirmado histológicamente, previamente tratado para la enfermedad metastásica con quimioterapia, incluyendo oxaliplatino, irinotecán, fluoropirimidina, antiangiogénico (anti-VEGF: bevacizumab o aflibercept) y anti-EGFR (cetuximab o panitumumab) si está indicado (se puede incluir un tumor MSI si se ha pretratado previamente con terapia anti-PD1/PDL1). Nota:
• Un paciente tratado con oxaliplatino en una situación neoadyuvante/adyuvante con recurrencia de la enfermedad dentro de los 6 meses posteriores a la última administración se considera resistente al oxaliplatino y cumple con el criterio si no se ha realizado ninguna administración de oxaliplatino en una situación de enfermedad metastásica.
• Excepción para VEGF si está médicamente contraindicado durante el tratamiento previo de la enfermedad metastásica (debe estar claramente documentado en la historia clínica del paciente); se permite incluir al paciente con o sin bevacizumab.
• Tener un buen estado funcional de 0 o 1 según el Grupo de Oncología Cooperativa del Este de la OMS (ECOG).
• Conocimiento del estado de RAS, BRAF y microsatélites.
• Evaluación tumoral basal (tomografía computarizada toraco-abdomino-pélvica) realizada dentro de los 21 días previos a la aleatorización, con al menos una lesión medible según los criterios RECIST 1.1.
• Paciente dispuesto y capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluyendo: visitas y exámenes programados, visitas durante el seguimiento y cumplimiento del tratamiento.
• Función hepática, renal y de la médula ósea adecuada dentro de los siguientes límites:
• Bilirrubina total ≤ 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) (a menos que se documente el síndrome de Gilbert);
• ASAT y ALAT ≤ 5 veces el LSN;
• Depuración de creatinina medida (Cockcroft y Gault) > 30 ml/min.
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 1,5 x 10^9/L;
• Recuento de plaquetas ≥ 150 x 10^9/L;
• Hemoglobina ≥ 9 g/dL (se pueden incluir pacientes incluso si han recibido transfusiones).
• Albuminemia ≥ 30 g/L.
• Serologías negativas para hepatitis B, C y VIH, o ausencia de hepatitis B o C activa.
• La proteína en orina y el análisis de orina deben ser inferiores a 2 cruces y/o la proteinuria en 24 horas ≤ 1 g/24 h.
• Disponibilidad de material tumoral con una antigüedad inferior a 5 años, con cantidad (15 a 20 portaobjetos) y calidad suficientes (buena conservación morfológica/presencia de tejido tumoral/histopatología consistente con la indicación/más de 100 células tumorales).
• El paciente debe estar afiliado a un sistema de seguridad social.
• Evidencia de estado postmenopáusico o prueba de embarazo en orina o suero negativa para pacientes premenopáusicas (orina dentro de las 72 horas o embarazo en suero dentro de los 14 días previos a la inclusión).
• Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a utilizar un método anticonceptivo adecuado (incluido el uso de un método anticonceptivo mecánico en caso de tratamiento anticonceptivo hormonal) durante el período de tratamiento y durante 6 meses después del final del tratamiento.
• Los pacientes varones con una pareja en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y hasta 6 meses después de la interrupción del tratamiento.
• ECG normal o ECG sin hallazgos clínicamente significativos con QTcF < 470 ms.

Criterios de exclusión:

• Otras neoplasias malignas concurrentes en los últimos 3 años, excepto el carcinoma in situ adecuadamente tratado mediante conización (por ejemplo, carcinoma de cuello uterino, carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas de la piel, cáncer de próstata de bajo riesgo u otros carcinomas in situ considerados elegibles según el criterio del coordinador). Los pacientes que hayan recibido una terapia potencialmente curativa para una neoplasia maligna previa son elegibles, siempre que no haya evidencia de enfermedad durante ≥ 3 años y se considere que el riesgo de recurrencia es bajo.
• Metástasis cerebrales sintomáticas.
• Pronóstico estimado < 3 meses.
• Estado mutacional BRAF mutado (solo V600E).
• Participación en un ensayo clínico en curso, o en los 30 días previos al primer día programado de administración de dosis en este estudio, en otro ensayo terapéutico con una molécula experimental o dentro de un intervalo de tiempo inferior a al menos 5 vidas medias del agente de investigación, lo que sea más largo.
• Enfermedad grave no controlada, infección subyacente que pueda impedir que el paciente reciba el tratamiento. Pacientes con una reacción adversa no hematológica de grado 3 o 4 clínicamente importante y no resuelta relacionada con terapias previas. También participantes con cualquier anemia, neutropenia o trombocitopenia de grado 3 o 4 conocida debido a la quimioterapia previa que persistió > 4 semanas y que estuvo relacionada con el tratamiento más reciente.
• Obstrucción o suboclusión intestinal o antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal o trastorno gastrointestinal significativo.
• Antecedentes de enfermedad autoinmune o inflamatoria o enfermedad pulmonar intersticial.
• Paciente con galactosemia congénita, deficiencia total de lactasa (intolerancia a la lactosa) o síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa.
• Eventos tromboembólicos arteriales graves en los 6 meses previos a la aleatorización.
• Insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV de la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA), arritmias ventriculares o presión arterial no controlada (definida como ≥ 160/100 mm Hg).
• Disminución clínicamente significativa del estado funcional (registros médicos) en las 2 semanas previas a la administración de la primera dosis prevista.
• Contraindicación para recibir un tratamiento con trifluridina/tipiracil o un anti-IL-1α (anticuerpo True Human XB2001) y/o paciente que ya ha sido tratado con trifluridina/tipiracil o un anti-IL-1α.
• Tratamiento sistémico concomitante con inmunoterapia, inmunosupresores, terapia con corticosteroides ≥ 10 mg equivalente de prednisona/prednisolona o terapia hormonal: terapia con corticosteroides administrada de forma crónica, tratamiento inmunosupresor, bioterapia administrada como parte del manejo de una enfermedad inflamatoria (anti-TNF, anti-IL6, anti-IL1, anti-PD-1, anti-EGFR, etc.) y vacunas de virus vivos administradas hasta 14 días antes de la primera dosis programada de administración del tratamiento.
• Embarazo actual (prueba de embarazo obligatoria al inicio para mujeres en edad fértil) o lactancia.
• Paciente con cualquier problema psiquiátrico, psicológico, sociológico, geográfico u otra enfermedad, trastorno o condición concurrente grave que pueda comprometer la comprensión de la información, la seguridad del paciente, la interpretación de los resultados del estudio o el cumplimiento del estudio del protocolo y el programa de seguimiento.
• Paciente privado de su libertad o bajo tutela, curatela o salvaguardia judicial.
• Antecedentes conocidos o sospechados de inmunosupresión, incluidos antecedentes de infecciones oportunistas invasivas (por ejemplo, tuberculosis, histoplasmosis, listeriosis, coccidioidomicosis, neumocistosis, aspergilosis) a pesar de la resolución de la infección. Presencia o sospecha de infecciones bacterianas, fúngicas o virales activas, o fiebre no controlada.
• Cirugía mayor en las 2 semanas previas a la aleatorización o cicatrices quirúrgicas no cicatrizadas.