Vorbipiprant (CR6086) / Balstilimab (AGEN2034) en combinación en el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico pMMR - MSS en estadio IV resistente al tratamiento, y en otros cánceres metastásicos del tracto gastrointestinal.

Diagnóstico y criterios principales de inclusión/exclusión:

Criterios de inclusión

Estudio principal: pacientes con mCRC MSS. Estos criterios son aplicables tanto para la fase de escalada de dosis como para la fase de expansión del estudio principal; los criterios específicos para cada fase del estudio se identifican con ESC = Escalada o EXP = Expansión.

1. Consentimiento informado firmado y fechado obtenido antes de realizar cualquier procedimiento específico del estudio.

2. Pacientes de ambos sexos, mayores o iguales a 18 años.

3. ESC: Diagnóstico histológico confirmado de adenocarcinoma originario del colon o recto, con estado mutacional conocido de RAS y BRAF, según la práctica estándar.

EXP: Diagnóstico histológico confirmado de adenocarcinoma originario del colon o recto, con estado mutacional conocido de RAS y BRAF, según la práctica estándar.

Para los pacientes incluidos en la fase de expansión únicamente: debe estar disponible PD-L1 CPS o tejido adecuado para realizar la evaluación de PD-L1 CPS.

4. Estadio IV (según la definición del American Joint Committee on Cancer).

5. Presencia de enfermedad medible según RECIST v1.1 (basado en imágenes obtenidas en los 28 días previos a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio). Los pacientes deben tener al menos una "lesión diana" que se utilice para evaluar la respuesta, según la definición de RECIST v1.1. Nota: se permitirá la inclusión de sujetos con lesiones en un campo previamente irradiado como único sitio de enfermedad medible, siempre que la(s) lesión(es) hayan demostrado una progresión clara y puedan medirse con precisión.

6. ESC: Progresión de la enfermedad después de al menos dos líneas de tratamiento estándar para mCRC, incluyendo fluoropirimidinas, oxaliplatino e irinotecán y, si RAS y BRAF son de tipo salvaje (wild-type), cetuximab o panitumumab o, intolerancia o rechazo de los regímenes de quimioterapia para mCRC. Nota: el tratamiento adyuvante previo con oxaliplatino se considera una línea de tratamiento si la recurrencia de la enfermedad se produjo en los 6 meses posteriores a su finalización.

EXP: Progresión de la enfermedad después de al menos dos líneas de tratamiento estándar para mCRC, incluyendo fluoropirimidinas, oxaliplatino e irinotecán y:

1. si RAS y BRAF son de tipo salvaje, cetuximab o panitumumab.

2. si BRAFV600E es mutado, encorafenib y cetuximab o intolerancia o rechazo de los regímenes de quimioterapia para mCRC. Nota: el tratamiento adyuvante previo con oxaliplatino se considera una línea de tratamiento si la recurrencia de la enfermedad se produjo en los 6 meses posteriores a su finalización.

7. Pacientes que no han recibido previamente ningún anticuerpo/fármaco dirigido a proteínas co-reguladoras de los linfocitos T (inhibidores de los puntos de control inmunitarios) y antagonistas del receptor EP4.

8. ESC: Disponibilidad de una muestra tumoral basal adecuada y suficiente (muestra de archivo u obtenida mediante biopsia reciente). Nota: una muestra adecuada y suficiente se define como una muestra tumoral fijada en formalina y embebida en parafina, preferiblemente de la biopsia más reciente de una lesión tumoral, obtenida en el momento del diagnóstico o después del diagnóstico de enfermedad metastásica, y de un sitio que no haya sido irradiado previamente. Si no hay tejido tumoral disponible, se requiere un tejido fresco obtenido mediante biopsia con aguja o biopsia excisional o mediante resección.

EXP: Disponibilidad de una muestra tumoral fresca reciente adecuada y suficiente obtenida después de la obtención del consentimiento informado durante el período de selección y antes de que comience el tratamiento. En caso de que la obtención de la biopsia no sea factible, según el criterio del investigador o la decisión del paciente, se puede aceptar una biopsia o muestra quirúrgica de archivo después de discutirlo con el patrocinador.

Nota: una muestra adecuada y suficiente se define como una muestra tumoral fijada en formalina y embebida en parafina, obtenida de un sitio que no haya sido irradiado previamente. Si la muestra de tejido tumoral fijada en formalina y embebida en parafina se obtuvo después de la última línea de tratamiento y 90 días antes de la firma del consentimiento informado, se considera que el paciente es elegible. Si el tejido fresco obtenido mediante biopsia con aguja o biopsia excisional/resección no es factible según el criterio del investigador, los pacientes pueden ser elegibles después de discutirlo con el patrocinador.

9. pMMR/MSS definido como CRC con las 4 proteínas MMR intactas y/o con inestabilidad en ≤1/5 de los loci (o 30% de los loci si se analiza un panel más amplio de marcadores).

10. Estado funcional según el Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de ≤ 1.

11. Esperanza de vida prevista ≥ 3 meses.

12. Función hematológica y orgánica adecuada, definida por los siguientes resultados de laboratorio, obtenidos en los 7 días previos a la primera dosis del tratamiento con el fármaco del estudio:

1. Hemoglobina ≥ 10 g/dL, recuento de plaquetas ≥ 100.000/mm3, recuento de neutrófilos ≥ 1500/mm3.

2. Depuración de creatinina ≥ 50 mL/min.

3. Amilasa y lipasa ≤ 1,5 × LSN.

4. Bilirrubina sérica ≤ 1,5 × LSN.

5. AST, ALT y ALP ≤ 2,5 × LSN con las siguientes excepciones:

• Pacientes con metástasis hepáticas documentadas: AST y/o ALT ≤ 5 × LSN.

6. INR y TTP ≤ 1,5 × LSN.

• Los pacientes que estén tomando dosis terapéuticas de anticoagulantes deben mantener una dosis estable durante 28 días, con valores estables de INR y TTP.

7. Albúmina sérica ≥ 3,0 g/dL.

13. Capacidad y disposición para participar y cumplir con los requisitos de todo el estudio.

Extensión del estudio: otros cánceres metastásicos del tracto gastrointestinal. Cohortes A y B: cáncer gástrico.

1. Consentimiento informado firmado y fechado obtenido antes de realizar cualquier procedimiento específico del estudio.

2. Pacientes de ambos sexos, mayores o iguales a 18 años.

3. Peso corporal > 40 kg.

4. Diagnóstico histológico confirmado de adenocarcinoma avanzado e irresecable del estómago o la unión gastroesofágica (GEJ).

5. Estadio IV (según la definición del American Joint Committee on Cancer).

6. CPS disponible o tejido disponible para realizar la evaluación de CPS: Cohorte A: CPS ≥ 5; Cohorte B: CPS < 5.

7. Fracaso a al menos una línea de quimioterapia previa para la enfermedad metastásica, administrada con o sin trastuzumab, con o sin anti-PD-1. Alternativamente, recurrencia temprana de la enfermedad después de la cirugía con quimioterapia neoadyuvante y/o adyuvante (en los 6 meses posteriores a la última administración de quimioterapia) o progresión durante la quimioterapia neoadyuvante y/o adyuvante (que contenga fluoropirimidina y un derivado de platino).

8. Presencia de enfermedad medible según RECIST v1.1 (basado en imágenes obtenidas en los 28 días previos a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio). Los pacientes deben tener al menos una "lesión diana" que se utilice para evaluar la respuesta, según la definición de RECIST v1.1. Nota: se permitirá la inclusión de sujetos con lesiones en un campo previamente irradiado como único sitio de enfermedad medible, siempre que la(s) lesión(es) hayan demostrado una progresión clara y puedan medirse con precisión.

9. Pacientes que no han recibido previamente ningún antagonista del receptor EP4.

10. Disponibilidad de una muestra tumoral basal adecuada y suficiente (muestra de archivo u obtenida mediante biopsia reciente). Nota: una muestra adecuada y suficiente se define como una muestra tumoral fijada en formalina y embebida en parafina, preferiblemente de la biopsia más reciente de una lesión tumoral, obtenida en el momento del diagnóstico o después del diagnóstico de enfermedad metastásica, y de un sitio que no haya sido irradiado previamente. Si no hay tejido tumoral disponible, se requiere un tejido fresco obtenido mediante biopsia con aguja o biopsia excisional o mediante resección.

11. Estado funcional según el Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de ≤ 1.

12. Esperanza de vida prevista ≥ 3 meses.

13. Función hematológica y orgánica adecuada, definida por los siguientes resultados de laboratorio, obtenidos en los 7 días previos a la primera dosis del tratamiento con el fármaco del estudio:

<!-- -->

1. Hemoglobina ≥ 10 g/dL, recuento de plaquetas ≥ 100.000/mm3, recuento de neutrófilos ≥ 1500/mm3.

2. Depuración de creatinina ≥ 50 mL/min.

3. Amilasa y lipasa ≤ 1,5 × LSN.

4. Bilirrubina sérica ≤ 1,5 × LSN.

5. AST, ALT y ALP ≤ 2,5 × LSN con las siguientes excepciones:

• Pacientes con metástasis hepáticas documentadas: AST y/o ALT ≤ 5 × LSN.

6. INR y TTP ≤ 1,5 × LSN.

• Los pacientes que estén tomando dosis terapéuticas de anticoagulantes deben mantener una dosis estable durante 28 días, con valores estables de INR y TTP.

7. Albúmina sérica ≥ 3,0 g/dL.

14. Capacidad y disposición para participar y cumplir con los requisitos de todo el estudio.

Cohorte C: cánceres del tracto gastrointestinal distintos de CRC y cáncer gástrico.

1. Consentimiento informado firmado y fechado obtenido antes de realizar cualquier procedimiento específico del estudio.

2. Pacientes de ambos sexos, mayores o iguales a 18 años.

3. Peso corporal > 40 kg.

4. Diagnóstico histológico confirmado de cáncer avanzado e irresecable del tracto gastrointestinal distinto de CRC y cáncer gástrico.

5. Estadio IV (según la definición del American Joint Committee on Cancer).

6. Fracaso a al menos una línea de quimioterapia previa para la enfermedad metastásica, administrada con o sin trastuzumab, con o sin anti-PD-1. Alternativamente, recurrencia temprana de la enfermedad después de la cirugía con quimioterapia neoadyuvante y/o adyuvante (en los 6 meses posteriores a la última administración de quimioterapia) o progresión durante la quimioterapia neoadyuvante y/o adyuvante (que contenga fluoropirimidina y un derivado de platino).

7. Presencia de enfermedad medible según RECIST v1.1 (basado en imágenes obtenidas en los 28 días previos a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio). Los pacientes deben tener al menos una "lesión diana" que se utilice para evaluar la respuesta, según la definición de RECIST v1.1. Nota: se permitirá la inclusión de sujetos con lesiones en un campo previamente irradiado como único sitio de enfermedad medible, siempre que la(s) lesión(es) hayan demostrado una progresión clara y puedan medirse con precisión.

8. Pacientes que no han recibido previamente ningún antagonista del receptor EP4.

9. Disponibilidad de una muestra tumoral basal adecuada y suficiente (muestra de archivo u obtenida mediante biopsia reciente). Nota: una muestra adecuada y suficiente se define como una muestra tumoral fijada en formalina y embebida en parafina, preferiblemente de la biopsia más reciente de una lesión tumoral, obtenida en el momento del diagnóstico o después del diagnóstico de enfermedad metastásica, y de un sitio que no haya sido irradiado previamente. Si no hay tejido tumoral disponible, se requiere un tejido fresco obtenido mediante biopsia con aguja o biopsia excisional o mediante resección.

10. Estado funcional según el Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de ≤ 1.

11. Esperanza de vida prevista ≥ 3 meses.

12. Función hematológica y orgánica adecuada, definida por los siguientes resultados de laboratorio, obtenidos en los 7 días previos a la primera dosis del tratamiento con el fármaco del estudio:

<!-- -->

1. Hemoglobina ≥ 10 g/dL, recuento de plaquetas ≥ 100.000/mm3, recuento de neutrófilos ≥ 1500/mm3.

2. Depuración de creatinina ≥ 50 mL/min.

3. Amilasa y lipasa ≤ 1,5 × LSN.

4. Bilirrubina sérica ≤ 1,5 × LSN.

5. AST, ALT y ALP ≤ 2,5 × LSN con las siguientes excepciones:

• Pacientes con metástasis hepáticas documentadas: AST y/o ALT ≤ 5 × LSN.

6. INR y TTP ≤ 1,5 × LSN.

• Los pacientes que estén tomando dosis terapéuticas de anticoagulantes deben mantener una dosis estable durante 28 días, con valores estables de INR y TTP.

7. Albúmina sérica ≥ 3,0 g/dL.

13. Capacidad y disposición para participar y cumplir con los requisitos de todo el estudio.

Criterios de exclusión

Los criterios de exclusión 1-37 son aplicables a todos los pacientes que se incluirán en el estudio, tanto en el estudio principal (tanto en la fase de escalada de dosis como en la fase de expansión) como en la extensión del estudio.

Los criterios 38-40 son aplicables únicamente a los pacientes que se incluirán en la extensión del estudio.

Condición médica/antecedentes: Cáncer y terapia antitumoral:

1. Presencia de otra neoplasia maligna que haya progresado o requiera tratamiento activo en los últimos 2 años. Las excepciones incluyen el carcinoma basocelular de la piel, el cáncer superficial de vejiga, el carcinoma de células escamosas de la piel que haya sido sometido a una terapia potencialmente curativa sin evidencia de recurrencia durante 5 años desde el inicio de dicha terapia curativa, o el carcinoma in situ (carcinoma de mama, cáncer de cuello uterino).

2. Tumor cerebral activo, metástasis o metástasis leptomeningeales. Los pacientes con metástasis cerebrales son elegibles si estas han sido tratadas y no hay evidencia de progresión en la resonancia magnética (RM), excepto cuando esté contraindicada, en cuyo caso se aceptará una tomografía computarizada (TC), durante al menos 8 semanas después de la finalización del tratamiento y dentro de los 28 días previos a la primera administración de la dosis del fármaco del estudio. Los casos deben ser discutidos con el patrocinador. Tampoco debe existir la necesidad de dosis inmunosupresoras de corticosteroides sistémicos (equivalentes a >10 mg/día de prednisona) durante al menos 2 semanas antes de la administración del fármaco del estudio.

3. Cirugía mayor realizada dentro de los 28 días previos al día 1 del ciclo 1 o previsión de que se necesite dicha intervención durante el ensayo.

4. Tratamiento con cualquier terapia antitumoral sistémica o localizada, incluyendo quimioterapia, terapia biológica, radioterapia u hormonoterapia, dentro de los 28 días previos al inicio del día 1 del ciclo 1 o previsión de que se requiera dicho tratamiento durante el ensayo.

5. Toxicidad persistente relacionada con la terapia previa, de grado >1 según la NCI CTCAE Versión 5.0. Nota 1: Los pacientes deben haber recuperado todos los eventos adversos (EA) debidos a las terapias previas, hasta alcanzar un grado CTCAE ≤1 o hasta la condición basal. Los participantes con neuropatía o alopecia de grado CTCAE ≤2 pueden ser elegibles. Nota 2: Si los pacientes han recibido una cirugía mayor, deben haber recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o las complicaciones de la intervención antes de iniciar el tratamiento del estudio. Nota 3: Los pacientes deben haber recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación, no deben requerir corticosteroides y no deben haber presentado neumonitis por radiación. Se permite un período de espera de 1 semana para la radiación paliativa (≤2 semanas de radioterapia) en enfermedades no del sistema nervioso central (SNC).

6. Dolor tumoral no controlado. Los pacientes que requieran medicación analgésica narcótica deben estar en un régimen estable al inicio del estudio.

7. Derrame pleural, pericárdico o ascitis no controlados que requieran drenajes repetidos con una frecuencia superior a una vez cada 28 días. Se permiten catéteres de drenaje permanentes.

Cardiovascular:

8. Angina inestable.

9. Infarto de miocardio ocurrido dentro de los 6 meses previos a la inclusión.

10. Antecedentes de accidente cerebrovascular, accidente isquémico neurológico reversible o accidente isquémico transitorio dentro de los 6 meses previos a la inclusión.

11. Arritmia ventricular no controlada.

12. Insuficiencia cardíaca congestiva (Clase ≥II de la Asociación Cardíaca de Nueva York).

13. Hipertensión mal controlada.

Infecciones:

14. Infección confirmada por SARS-CoV-2, según lo documentado por pruebas moleculares en hisopado nasofaríngeo (solo si es necesario según la situación epidemiológica).

15. Infección por VIH.

16. Tuberculosis activa.

17. Infección aguda o crónica por hepatitis B o C.

18. Cualquier infección grave dentro de los 14 días previos al día 1 del ciclo 1.

Antecedentes médicos generales:

19. Enfermedad autoinmune activa en los últimos 2 años.

20. Antecedentes de trasplante de tejido/órgano alogénico (incluido el trasplante de médula ósea alogénico).

21. Antecedentes de inmunodeficiencia.

22. Antecedentes o presencia de enfermedad pulmonar intersticial o antecedentes de neumonitis que haya requerido corticosteroides orales o intravenosos.

23. Antecedentes de úlceras gástricas/duodenales, colitis y/o sangrado gastrointestinal.

24. Antecedentes de reacciones adversas gastrointestinales graves.

25. Antecedentes de reacciones de hipersensibilidad a anticuerpos monoclonales totalmente humanos, de grado ≥3 según la NCI CTCAE Versión 5.0.

26. Antecedentes de anafilaxia o asma no controlada.

27. Alergia/hipersensibilidad/intolerancia a cualquier componente de CR6086 o AGEN2034.

28. Cualquier otra enfermedad o condición clínicamente relevante, incluyendo trastornos psiquiátricos o abuso de sustancias, que, en opinión del investigador, pueda poner en peligro las evaluaciones de eficacia o seguridad, confundir los resultados del ensayo o comprometer la seguridad del paciente durante su participación en el ensayo.

Tratamientos concomitantes:

29. Administración de una vacuna viva atenuada dentro de los 28 días previos al día 1 del ciclo 1.

30. Terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días previos al cribado. Nota: Se permite el uso de corticosteroides para el manejo de eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario y/o como premedicación para alergias/reacciones al contraste intravenoso.

31. Se permite la terapia de reemplazo de corticosteroides diarios: las terapias permitidas son la administración diaria de prednisona a dosis de 5 a 7,5 mg o dosis equivalente de hidrocortisona, y la terapia con esteroides administrada por vía tópica, intraocular, intranasal y/o por inhalación.

32. Uso regular de cualquier droga ilícita o antecedentes recientes (en el último año) de abuso de sustancias (incluido el alcohol).

Otros:

33. Participación en un estudio con un fármaco o dispositivo médico de investigación dentro de los 28 días previos al día 1 del ciclo 1. Nota: Los participantes que hayan ingresado en la fase de seguimiento de otro estudio de investigación pueden participar siempre que hayan transcurrido al menos 4 semanas desde la última dosis del agente de investigación.

34. Incapacidad para tragar medicamentos.

35. Condiciones de malabsorción.

36. Para mujeres en edad fértil:

• Embarazo (es decir, prueba de embarazo positiva en el cribado) o lactancia.
• Negativa a utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz, desde la inclusión hasta al menos 120 días después de la última administración del IMP.
• Intención de concebir durante la duración prevista del ensayo, comenzando con la visita de cribado hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.

37. Para hombres sexualmente activos con una pareja en edad fértil: negativa a utilizar preservativo y abstenerse de donar esperma desde la inclusión hasta al menos 120 días después de la última administración del IMP.

38. Pacientes que están legalmente incapacitados o tienen capacidad legal limitada.

Criterios solo para la extensión del estudio:

39. Presencia de hipertensión portal.

40. Presencia de várices esofágicas.

41. Presencia de infiltración gástrica, gastritis grave, úlcera duodenal o gástrica, o cualquier otra condición que pueda provocar sangrado o perforación, según lo evaluado por una endoscopia digestiva alta (EGDS) realizada durante el período de cribado.

Los criterios que se refieren al día 1 del ciclo 1 deben ser reevaluados el día del estudio, antes de iniciar el tratamiento del estudio.