D,L-Metadona y mFOLFOX6 en el tratamiento del cáncer colorrectal avanzado.

Criterios de inclusión:

• Carcinoma colorrectal metastásico, histológicamente confirmado, en estadio avanzado, no susceptible de resección y refractario a la quimioterapia o pacientes que hayan recibido previamente regímenes y agentes de quimioterapia que incluyan: fluoropirimidinas, oxaliplatino, irinotecán, agentes antiangiogénicos (bevacizumab, aflibercept o ramucirumab), anticuerpos anti-EFGR (en caso de tumores primarios de lado izquierdo y con KRAS, BRAF y NRAS salvajes) y trifluridina/tipiracil (TAS102).
• Subgrupo de cáncer colorrectal con microsatélites estables (MSS).
• Se permite la administración previa de terapia antineoplásica o radioterapia/quimiorradioterapia hasta dos semanas antes del inicio del tratamiento del estudio. Sin embargo, para la parte de fase II del ensayo, debe confirmarse el fracaso de esta estrategia. En caso de radioterapia/quimiorradioterapia previa, la lesión diana utilizada para la evaluación del tumor no debe estar en el campo de la radiación.
• Debe existir un período libre de oxaliplatino de al menos 6 meses antes del inicio del tratamiento del estudio.
• No presentar polineuropatía de grado > 1.
• Estado funcional ECOG relacionado con el tumor de 0-2.
• Esperanza de vida prevista ≥ 12 semanas.
• Depuración de creatinina ≥ 30 ml/min.
• Nivel sérico total de bilirrubina ≤ 3 x LSN.
• ALT y AST ≤ 2,5 x LSN o ≤ 5,0 x LSN en presencia de metástasis hepáticas (establecido tras un drenaje biliar adecuado).
• Recuento de glóbulos blancos ≥ 3,5 x 106/ml, recuento de neutrófilos ≥ 1,5 x 106/ml, recuento de plaquetas ≥ 100 x 106/ml.
• Dolor que deba ser controlable sin el uso concomitante de opioides.
• Consentimiento informado firmado de acuerdo con ICH/GCP y las regulaciones nacionales/locales (la participación en la investigación traslacional es obligatoria).
• Ninguno de los siguientes medicamentos concomitantes: inhibidores de la MAO-B, inductores o inhibidores potentes de CYP3A4, fármacos antiarrítmicos de clase I y III u otros fármacos que puedan prolongar el intervalo QT.
• Edad ≥ 18 años.
• Al menos una lesión diana medible según RECIST 1.1. Las lesiones previamente irradiadas o tratadas localmente no deben utilizarse como lesiones diana.

Criterios de exclusión:

• CRC con microsatélites inestables (MSI-alto).
• Enfermedades infecciosas crónicas, síndromes de inmunodeficiencia.
• Polineuropatía > grado I según CTCAE V4.03.
• Trastornos hematológicos premalignos, por ejemplo, síndrome mielodisplásico.
• Incapacidad para comprender y firmar el documento de consentimiento informado por escrito.
• Antecedentes de malignidades previas o actuales, excepto la indicación de este estudio y las malignidades tratadas de forma curativa:

• Carcinoma de células basales y escamosas de la piel.
• Carcinoma in situ del cuello uterino.
• Otra enfermedad maligna sin recurrencia después de al menos 3 años de seguimiento.
• Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (incluido infarto de miocardio, angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, arritmia cardíaca grave no controlada) 6 meses antes de la inclusión.
• Antecedentes o evidencia en el examen físico de enfermedad del SNC, a menos que esté adecuadamente tratada (por ejemplo, tumor cerebral primario, convulsiones no controladas con terapia médica estándar o antecedentes de accidente cerebrovascular).
• Heridas, úlceras o fracturas óseas graves que no cicatrizan.
• Evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía.
• Los pacientes que no estén recibiendo anticoagulación terapéutica deben tener un INR ≤ 1,4 o un PTT ≤ 40 segundos dentro de los 28 días previos a la aleatorización. El uso de anticoagulantes a dosis completas está permitido siempre que el INR o el PTT estén dentro de los límites terapéuticos (según el estándar médico de la institución).
• Procedimientos quirúrgicos mayores o traumatismos significativos dentro de los 28 días previos a la aleatorización, o previsión de la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el curso del estudio.
• Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
• Uso de cannabinoides debido a la superposición y/o potenciación de posibles efectos secundarios.
• Uso concomitante diario de opioides en los últimos 3 meses, incluido el metadona, antes del inicio del tratamiento del estudio.
• Sujetos con alergias conocidas a los fármacos del estudio o a alguno de sus excipientes.
• Tratamiento con otro fármaco en investigación o participación en otro ensayo clínico (dentro de los 14 días previos a la aleatorización o 5 semividas plasmáticas del fármaco en investigación utilizado, lo que sea más largo).
• Síndrome de QT congénito.
• Abuso de alcohol.
• Asma bronquial.
• Cirrosis hepática > clasificación Child-Pugh A.
• Cualquier condición psicológica, familiar, sociológica o geográfica que pueda comprometer el cumplimiento del protocolo del estudio y el calendario de seguimiento; estas condiciones deben discutirse con el paciente antes del registro en el ensayo.