Terapia con células NK modificadas con CAR que expresan NKG2D en pacientes con cáncer colorrectal metastásico refractario.

Criterios de inclusión:

1. Edad entre 18 y 70 años (incluidos los valores límite), tanto hombres como mujeres.

2. Pacientes con cáncer colorrectal avanzado con metástasis abdominal que no hayan respondido a la terapia estándar y para los cuales no haya otro tratamiento factible y eficaz disponible.

3. Se espera que el período de supervivencia del sujeto sea ≥12 semanas.

4. Los sujetos deben tener al menos una lesión diana que pueda evaluarse de forma estable mediante TC o RM según RECIST V.1.1.

Las lesiones diana deben tener dimensiones medibles (lesiones tumorales con una longitud ≥10 mm en la exploración por TC, lesiones de ganglios linfáticos con un diámetro corto ≥10 mm en la exploración por TC, el grosor de la capa de exploración no debe superar los 5 mm). O, mediante laparoscopia, al menos una de ellas debe tener puntuaciones PCI precisas, lesiones diana evaluables.

5. La puntuación del estado físico ECOG es de 0 a 1.

6. El sujeto debe tener una función orgánica y de la médula ósea adecuada. El cribado de laboratorio debe cumplir los siguientes criterios para todas las pruebas de laboratorio. Los resultados deben estar dentro del rango estable descrito a continuación y sin tratamiento de soporte continuo.

1. Análisis de sangre: leucocitos (WBC) ≥ 1,5 × 109/L; recuento de plaquetas (PLT) ≥ 60 × 109/L; contenido de hemoglobina (Hb) ≥ 8,0 g/dL; linfocitos (LYM) ≥ 0,4 × 109/L;

2. Bioquímica sanguínea: creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN; si la creatinina sérica > 1,5 × LSN, la tasa de depuración de creatinina > 50 ml/min (calculada según la fórmula de Cockcroft-Gault); bilirrubina total sérica ≤ 1,5 × LSN; ALT ≤ 2 × LSN; AST ≤ 2 × LSN (pacientes con metástasis hepáticas o cáncer de hígado); ALT ≤ 5 × LSN; AST ≤ 5 × LSN.

3. Amilasa y lipasa ≤ 1,5 × LSN;

4. Examen de orina de rutina: proteínas en orina < 2+.

7. Fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) > 45% mediante ecocardiografía Doppler color dentro de un mes.

8. Estado de fertilidad: las pacientes de edad fértil o los pacientes varones con parejas de pacientes de edad fértil deben estar dispuestos a firmar el consentimiento informado y utilizar métodos anticonceptivos eficaces desde el inicio hasta 6 meses después de la última infusión de células (las mujeres en edad fértil incluyen a las mujeres premenopáusicas y a las mujeres posmenopáusicas dentro de los 2 años).

9. El sujeto debe firmar y fechar el consentimiento informado por escrito.

10. Los sujetos deben estar dispuestos y ser capaces de cumplir con los regímenes de tratamiento programados, las pruebas de laboratorio, las visitas de seguimiento y otros requisitos del estudio.

Criterios de exclusión:

1. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.

2. Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH); hepatitis B aguda o crónica (HBsAg positivo); hepatitis C aguda o crónica (positivo para anticuerpos contra el VHC); anticuerpos contra la sífilis positivos; cuantificación del ADN del virus de Epstein-Barr ≥ 500 copias; infección por citomegalovirus (CMV) (IgM positivo).

3. Infección grave que se encuentra en fase activa o que no está controlada clínicamente.

4. Enfermedad cardíaca existente que requiere tratamiento o hipertensión que el investigador considere que no está bien controlada (definida como una reducción estandarizada de la presión arterial; presión arterial sistólica ≥ 140 mmHg y/o presión arterial diastólica > 90 mmHg después del tratamiento).

5. Presencia de alguno de los siguientes síntomas o enfermedades cardíacas clínicas:

A) Angina de pecho inestable;

B) Infarto de miocardio ocurrido en el último año;

C) ECG en reposo con QTc > 450 ms (hombres) o QTc > 470 ms (mujeres);

D) Anomalías de importancia clínica (como frecuencia cardíaca, conducción, características morfológicas, etc.) detectadas mediante el examen de ECG en reposo; bloqueo completo de rama izquierda o bloqueo cardíaco de tercer grado o bloqueo cardíaco de segundo grado o intervalo PR > 250 ms;

E) Existen factores que aumentan el riesgo de prolongación del QTc y anomalías de la frecuencia cardíaca, como insuficiencia cardíaca, hipopotasemia y antecedentes familiares de síndrome de QT largo o muerte súbita inexplicable de un familiar directo menor de 40 años, o un período prolongado de medicación concomitante en la fase III.

6. Función de coagulación anormal (INR > 1,5 × LSN), tendencia al sangrado o recepción de terapia trombolítica o anticoagulante convencional (por ejemplo, warfarina o heparina) en pacientes que requieren terapia antiplaquetaria a largo plazo (aspirina > 300 mg/día; clopidogrel, dosis > 75 mg/día).

7. Sujetos que requieran tratamiento sistémico con corticosteroides u otros agentes inmunosupresores durante el período de tratamiento.

8. Saturación de oxígeno en sangre ≤ 95% (prueba de oximetría de pulso) antes del tratamiento.

9. Recibió esteroides sistémicos equivalentes a > 15 mg/día de prednisona, excluyendo los esteroides inhalados, dentro de las 4 semanas previas al tratamiento.

10. Arritmias nuevas, incluyendo, entre otras, arritmias que no pudieron ser controladas con medicamentos, que ocurrieron en los sujetos antes del pretratamiento con ducha clara, hipotensión que requirió compresión, infecciones bacterianas, fúngicas o virales que requirieron antibióticos intravenosos. Los sujetos que recibieron antibióticos para prevenir infecciones fueron considerados por el investigador como elegibles para continuar con el estudio.

11. Antecedentes conocidos o actuales de encefalopatía hepática que requieran tratamiento; pacientes que actualmente tienen o han tenido en el pasado trastornos del sistema nervioso central, como convulsiones, isquemia/hemorragia cerebral, demencia, enfermedad cerebelosa o cualquier enfermedad autoinmune asociada con la participación del sistema nervioso central; metástasis del sistema nervioso central o metástasis meníngeas con síntomas clínicos, u otra evidencia de que las metástasis generales o meníngeas del sistema nervioso central del paciente no estaban controladas y se consideró que no eran adecuadas para la inclusión por parte del investigador.

12. Pacientes con malignidad previa o concurrente, excepto por: carcinoma de células basales o carcinoma de células escamosas adecuadamente tratados (se requiere una cicatrización adecuada antes de la inscripción); carcinoma in situ del cuello uterino o cáncer de mama, tratado de forma curativa, sin signos de recurrencia durante al menos 3 años antes del estudio; la malignidad primaria ha sido resecada por completo con remisión completa durante ≥ 5 años.

13. Inmunoterapia previa con células NK o CAR-NK.

14. Recibió tratamiento con anticuerpos monoclonales anti-PD-1/PD-L1 dentro de las 4 semanas previas al tratamiento.

15. Sujetos que previamente recibieron otras terapias génicas.

16. Sujetos con trastornos mentales graves.

17. Participó en otros estudios clínicos en el último mes.

18. El investigador consideró que los sujetos no eran capaces o no estaban dispuestos a cumplir con los requisitos del protocolo del estudio.

19. Los sujetos se retiran del estudio por diversas razones y no pueden participar en el estudio nuevamente.