FOLFIRI + cetuximab + avelumab en pacientes con CCRC RAS tipo salvaje.

Criterios de inclusión:

• Adenocarcinoma de colon o recto en estadio IV confirmado histológicamente, según la clasificación UICC, con metástasis (cáncer colorrectal metastásico), metástasis principalmente no resecables o cirugía rechazada por el paciente.
• Estado tumoral RAS wild-type (exones 2, 3 y 4 de KRAS y NRAS) (demostrado en el tumor primario o en la metástasis).
• Edad ≥ 18 años.
• ECOG performance status 0-1.
• Pacientes aptos para la administración de quimioterapia.
• Declaración de consentimiento informado por escrito del paciente.
• Esperanza de vida estimada > 3 meses.
• Presencia de al menos una lesión de referencia medible según los criterios RECIST 1.1.
• Disponibilidad de tejido tumoral primario y consentimiento del paciente para el almacenamiento y el perfilado molecular y genético del material tumoral. El perfilado molecular de las muestras de sangre se realiza opcionalmente.
• Mujeres en edad fértil (FCBP) y hombres deben aceptar el uso de métodos anticonceptivos altamente eficaces (índice de Pearl <1) o practicar la abstinencia sexual completa (la abstinencia sexual completa es aceptable cuando esto se alinea con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto) durante toda la duración del tratamiento del estudio y durante al menos 6 meses después de la última administración del medicamento del estudio. Se considerará que una mujer está en edad fértil a menos que tenga al menos 50 años y, además, haya pasado por la menopausia durante al menos 2 años o haya sido esterilizada quirúrgicamente.
• Función adecuada de la médula ósea:

• Leucocitos ≥ 3,0 x 109/L con neutrófilos ≥ 1,5 x 109/L.
• Trombocitos ≥ 100 x 109/L.
• Hemoglobina ≥ 5,6 mmol/L (equivalente a 9 g/dL).
• Función hepática adecuada:

• Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x el límite superior de la normalidad (ULN).
• ALAT y ASAT ≤ 2,5 x ULN (en presencia de metástasis hepáticas, ALAT y ASAT ≤ 5 x ULN).
• INR < 1,5 y aPTT < 1,5 x ULN (pacientes sin anticoagulación). Se permite la anticoagulación terapéutica si el INR y el aPTT se han mantenido estables dentro del rango terapéutico durante al menos 2 semanas.
• Función renal adecuada:

• Depuración de creatinina (calculada según Cockcroft y Gault) ≥ 50 mL/min.
• Función cardíaca adecuada: ECG y ecocardiograma con una FEVI de ≥ 55%.
• No haber recibido quimioterapia previa para la enfermedad metastásica. Los pacientes que necesiten un tratamiento inmediato (alta carga tumoral, síntomas) pueden haber recibido una administración de FOLFIRI antes de la inclusión en el estudio.
• Intervalo de tiempo desde la última administración de cualquier tratamiento neoadyuvante/adyuvante previo o radioterapia del tumor primario con intención curativa ≥ 6 meses.
• Cualquier toxicidad relevante de los tratamientos previos debe haberse resuelto.

Criterios de exclusión:

• Evidencia de una mutación RAS (KRAS o NRAS, exones 2, 3 y 4 en el tumor (demostrado en el tumor primario o en la metástasis) o ausencia de pruebas para la mutación RAS.
• Metástasis principalmente resecables y el paciente desea la resección.
• ≥ Insuficiencia cardíaca de grado II (clasificación NYHA).
• Infarto de miocardio, angioplastia con balón (PTCA) con o sin stent, y accidente cerebrovascular/ictus en los últimos 12 meses antes del inicio del tratamiento del estudio, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca grave según el criterio del investigador que requiera medicación.
• Fibrosis pulmonar preexistente o neumonitis inmunitaria.
• Enfermedad autoinmune activa que pueda verse afectada negativamente por un inhibidor del punto de control inmunitario. Los pacientes con diabetes tipo I, vitíligo, psoriasis o enfermedades tiroideas hipo o hipertiroideas que no requieran tratamiento inmunosupresor son elegibles.
• Trasplante de órganos previo, incluido el trasplante de células madre alogénicas.
• Uso actual de medicación inmunosupresora, excepto por las siguientes:

• Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyección local de esteroides (por ejemplo, inyección intraarticular);
• Corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas ≤ 10 mg/día de prednisona o equivalente;
• Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (por ejemplo, premedicación para la tomografía computarizada).
• Embarazo (la ausencia de embarazo debe confirmarse mediante una prueba de beta-hCG negativa) o lactancia.
• Limitaciones médicas o psicológicas asociadas con la capacidad restringida para dar el consentimiento o que impidan la realización del estudio.
• Tratamiento adicional contra el cáncer (quimioterapia, radiación, inmunoterapia u hormonoterapia) durante el tratamiento del estudio en primera y tercera línea (los tratamientos que se realizan como parte de un enfoque antroposófico u homeopático, por ejemplo, la terapia con muérdago, no representan un criterio de exclusión).
• Quimioterapia previa para el cáncer colorrectal, con la excepción del tratamiento adyuvante, completado al menos 6 meses antes de la inclusión en el estudio.
• Toxicidad > Grado 1 que aún no se ha resuelto, atribuida a un tratamiento o medida previa para el tratamiento del mCRC. Sin embargo, la alopecia (todos los grados) y la neurotoxicidad inducida por oxaliplatino ≤ Grado 2 son aceptables.
• Participación en un estudio clínico o tratamiento con fármacos experimentales dentro de los 30 días anteriores a la inclusión en el estudio o dentro de un período de 5 vidas medias de las sustancias administradas en un estudio clínico o durante un tratamiento con fármacos experimentales antes de la inclusión en el estudio, según el período que sea más largo, o participación simultánea en otro estudio mientras se participa en el estudio.
• Hipersensibilidad o reacción alérgica conocida a cualquiera de las siguientes sustancias: 5-fluorouracilo, ácido folínico, capecitabina, cetuximab, irinotecán, bevacizumab, avelumab y sustancias químicamente relacionadas y/o hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de las formulaciones de las sustancias mencionadas, incluidas las reacciones de hipersensibilidad conocidas a los anticuerpos monoclonales NCI CTCAE de Grado ≥ 3.
• Hipersensibilidad conocida a las células de hámster chino (CHO) o a productos celulares u otros anticuerpos monoclonales humanos o humanizados recombinantes.
• Pacientes con metástasis cerebrales conocidas. En caso de sospecha clínica de metástasis cerebrales, se debe realizar una TC o una resonancia magnética craneal para descartar metástasis cerebrales antes de la inclusión en el estudio.
• Antecedentes de oclusión intestinal aguda o subaguda, enfermedad inflamatoria intestinal, colitis inmunitaria o diarrea crónica.
• Carcinosis peritoneal sintomática.
• Heridas, úlceras o fracturas óseas graves que no cicatrizan.
• Pacientes con infección activa que requiera terapia sistémica.
• Antecedentes conocidos de prueba positiva para el VIH o síndrome de inmunodeficiencia adquirida conocido.
• Infección activa o crónica por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC) (antígeno de superficie del VHB positivo o ARN del VHC si la prueba de detección de anticuerpos anti-VHC es positiva; se requieren pruebas serológicas).
• Necesidad de inmunización con vacuna viva durante el tratamiento del estudio.
• Diátesis hemorrágica o trombofilia conocida.
• Deficiencia de DPD conocida (no se requiere una prueba específica).
• Deficiencia de glucuronidación conocida (síndrome de Gilbert) (no se requiere una prueba específica).
• Antecedentes de un segundo cáncer primario durante los últimos 5 años antes de la inclusión en el estudio o durante la participación en el estudio, con la excepción de un carcinoma basocelular o de células escamosas de la piel o un carcinoma in situ del cuello uterino, si estos se trataron de forma curativa.
• Antecedentes conocidos de abuso de alcohol o drogas.
• Cualquier otra enfermedad o condición médica concomitante aguda o crónica grave, incluidas las afecciones psiquiátricas (incluida la ideación o el comportamiento suicida reciente o activo) o las anomalías de laboratorio que puedan aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del tratamiento del estudio o que puedan interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, según el criterio del investigador, harían que el paciente no fuera adecuado para la inclusión en este estudio.
• Capacidad legal ausente o restringida.