Seguridad y actividad de PolyPEPI1018 en combinación con atezolizumab en el cáncer colorrectal.

Criterios de inclusión:

1. Proporcionar el consentimiento informado por escrito para el ensayo.

2. Ser adulto, de 18 años o más, en el momento de la firma del consentimiento informado.

3. Tener un CRC histológicamente o citológicamente confirmado que sea metastásico.

4. Tener un tumor primario y/o metástasis que se sepa que es MSS, según lo determinado localmente.

5. Haber recibido entre 2 y 3 líneas de tratamiento previas para el CRC en el estadio avanzado o metastásico, incluyendo todas las siguientes, en ausencia de contraindicaciones: a) fluoropirimidina, b) oxaliplatino, c) irinotecán, d) uno o más agentes biológicos, según el contexto clínico. Se permite, pero no se requiere, el uso previo de regorafenib y/o TAS-102. Nota: generalmente, se considera que una línea de tratamiento es mayor de 2 semanas de exposición al mismo régimen, seguida de una progresión documentada radiográficamente. Los agentes que son mecánicamente similares (por ejemplo, 5-fluorouracilo y capecitabina) y se utilizan de forma intercambiable debido a la tolerabilidad, pero no a la progresión, pueden considerarse como componentes del mismo régimen, previa discusión con el médico responsable.

6. Disposición a someterse a una biopsia antes de la terapia del estudio y aproximadamente 6 semanas después de la terapia del estudio. Si la biopsia durante el estudio no es factible, se debe disponer de tejido de archivo obtenido en los 90 días previos a la firma del consentimiento.

7. Disposición a someterse a un frotis bucal antes de la terapia del estudio para la determinación del perfil HLA.

8. Progresión radiográfica documentada después del último régimen previo a la inclusión en este estudio.

9. Enfermedad medible, según la definición de RECIST v1.1. Las lesiones irradiadas previamente solo pueden considerarse como enfermedad medible si se ha documentado inequívocamente la progresión de la enfermedad en ese sitio desde la radiación.

10. Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0 a 1.

11. Función orgánica adecuada, según los siguientes parámetros de laboratorio al inicio (los parámetros de laboratorio fuera de estos rangos que se consideren clínicamente insignificantes deben discutirse con el médico responsable):

1. Recuento absoluto de neutrófilos ≥1,5 x 109/L;

2. Hemoglobina ≥9 g/dL: no se permite la transfusión para alcanzar este valor en los 14 días previos a la primera dosis de la terapia del estudio;

3. Recuento de plaquetas ≥100.000/mm3;

4. Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤2,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN); AST y/o ALT pueden ser ≤5 veces el LSN en caso de metástasis hepáticas;

5. Bilirrubina total ≤1,5 veces el LSN institucional;

6. Creatinina sérica dentro de los límites normales o aclaramiento de creatinina calculado >60 ml/min/1,73 m2 utilizando el método de Cockroft-Gault (Apéndice 2) para los participantes con niveles de creatinina sérica por encima o por debajo del rango normal institucional;

7. Albúmina ≥3,0 g/dL;

8. Parámetros de coagulación aceptables, incluyendo una relación normalizada internacional (INR) <1,5 y un tiempo de tromboplastina parcial (TTP) ≤ LSN institucional en ausencia de anticoagulación (los participantes que estén tomando anticoagulantes deben ser discutidos con el médico responsable).

12. No tener comorbilidades o afecciones médicas importantes que impidan la terapia, según el criterio del investigador.

13. Resolución al grado ≤1 según los Criterios Comunes de Terminología para los Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer, versión 5.0 (NCI-CTCAE v 5.0), de todos los efectos tóxicos clínicamente significativos de las terapias previas (con la excepción de la neuropatía periférica).

14. Las participantes femeninas son elegibles para participar si, en el momento del cribado, no están embarazadas, no están amamantando y se aplica al menos una de las siguientes condiciones: (a) No son mujeres con capacidad de reproducción (WOCBP); o (b) WOCBP que (i) acepten utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces a partir de la visita de cribado hasta 90 días después de la última dosis del tratamiento del estudio; y (ii) deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de las 72 horas previas a la administración de cualquier dosis del medicamento del estudio. Si la prueba de orina es positiva o no se puede confirmar como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.

• La capacidad de reproducción se define por al menos uno de los siguientes: (a) ≥50 años de edad y no ha tenido menstruación durante más de 1 año; (b) amenorrea durante ≥2 años sin histerectomía y ooforectomía bilateral y un valor de hormona foliculoestimulante en el rango posmenopáusico en la evaluación preestudio (cribado); (c) ha tenido histerectomía, ooforectomía bilateral o ligadura de trompas.
• Los métodos anticonceptivos altamente eficaces se definen en el Apéndice 3 o según las directrices nacionales o locales.
• La abstinencia es aceptable si este es el método de anticoncepción/estilo de vida establecido y preferido por la participante.

15. Los participantes masculinos con una pareja(s) fértil deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces durante todo el estudio, a partir de la visita de cribado hasta 90 días después de que el participante masculino reciba la última dosis del tratamiento del estudio. Los participantes masculinos con parejas embarazadas deben aceptar utilizar un preservativo; no se requiere ningún método anticonceptivo adicional para la pareja embarazada.

• La abstinencia es aceptable si este es el método de anticoncepción establecido y preferido por el participante.

Criterios de exclusión:

1. Tratamiento previo con un anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 o cualquier otro inhibidor de puntos de control.

2. Ha recibido terapia antitumoral previa (quimioterapia, terapias dirigidas, radioterapia o inmunoterapia) dentro de los 28 días de la primera dosis de la terapia del estudio o 5 vidas medias (lo que sea más corto) si han transcurrido al menos 10 días entre la última dosis de dichos agentes y la primera dosis de la terapia del estudio. NOTA: Los pacientes que han recibido radioterapia paliativa en sitios periféricos (por ejemplo, metástasis óseas) pueden participar antes de que hayan transcurrido 28 días, siempre que se hayan recuperado de cualquier toxicidad aguda.

3. Ha recibido una vacuna viva dentro de los 28 días de la primera dosis de la terapia del estudio.

4. Ha tenido un procedimiento quirúrgico importante, una biopsia abierta o una lesión traumática significativa dentro de los 28 días de la primera dosis de la terapia del estudio.

5. Participa en otro estudio de investigación que implique la administración de un producto de investigación 21 días antes de la terapia del estudio.

6. Antecedentes de enfermedad autoinmune, incluyendo, entre otras, miastenia gravis, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular asociada con el síndrome antifosfolípidos, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré, esclerosis múltiple, vasculitis o glomerulonefritis. Nota: Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo relacionado con la autoinmunidad que estén tomando una dosis estable de hormona de reemplazo tiroidea son elegibles para este estudio. Los pacientes con diabetes mellitus tipo I controlada que estén tomando una dosis estable de insulina también son elegibles para este estudio.

7. Recibe corticosteroides sistémicos dentro de la semana previa a la primera dosis de la terapia del estudio. Excepciones: El uso de corticosteroides como premedicación para el contraste intravenoso (IV), el uso intermitente de corticosteroides (por ejemplo, prednisona diaria a dosis de ≤10 mg o equivalente), broncodilatadores, esteroides inhalados o inyecciones locales de esteroides (excepto en el sitio de inyección previsto de PolyPEPI1018) son aceptables.

8. Antecedentes de anafilaxia en relación con la vacunación o la administración de un producto proteico.

9. Tiene alergia conocida a cualquier componente de la formulación del tratamiento del estudio.

10. Tiene enfermedad pulmonar intersticial (ILD) sintomática o ILD que pueda interferir con la detección y el manejo de nueva toxicidad pulmonar relacionada con el sistema inmunitario.

11. Trasplante alogénico de médula ósea o trasplante de órganos sólidos previo.

12. Tiene metástasis activas conocidas en el sistema nervioso central (SNC) y/o metástasis leptomeningeas. Los pacientes con metástasis en el SNC previamente tratadas y estables pueden participar si (a) no hay evidencia de progresión por imagen [resonancia magnética (RM) o tomografía computarizada (TC) según se utilizó durante la imagen previa] al menos 28 días antes de la primera dosis de la terapia del estudio; (b) resolución o retorno a la línea de base de los síntomas neurológicos; y (c) no requiere esteroides para controlar los síntomas de las metástasis cerebrales durante al menos 28 días antes de la primera dosis de la terapia del estudio.

13. Infección activa que requiera terapia sistémica.

14. Cirrosis hepática significativa definida como clase B o C de Child-Pugh (Apéndice 4).

15. Infección activa por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), excepto los participantes que estén actualmente estables con terapia antirretroviral (TAR) durante al menos 4 semanas y acepten adherirse a la TAR durante la terapia del estudio, tengan una carga viral de VIH <400 copias por mililitro (/mL) en el cribado (o indetectable según los criterios locales) y tengan un recuento de células T CD4 ≥200/microlitro.

16. Infección activa por el virus de la hepatitis B (VHB) o C (VHC). Para los participantes con evidencia de infección por VHB, la carga viral de VHB debe ser indetectable con terapia supresora, si está indicado. Para los participantes con VHC, la infección debe haber sido tratada y curada o los participantes deben estar actualmente en tratamiento y tener una carga viral de VHC indetectable.

17. Antecedentes o evidencia de enfermedad cardiovascular, enfermedad respiratoria crónica, enfermedad gastrointestinal, enfermedad hepática, enfermedad renal, trastorno endocrino o cualquier otra afección médica o psiquiátrica que, en opinión del investigador, aumente significativamente el riesgo para la seguridad del sujeto o dificulte la interpretación de los datos del estudio.

18. Está embarazada o amamantando o tiene la intención de concebir o tener hijos durante la duración prevista del ensayo, comenzando con la visita de cribado hasta 90 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.

19. Antecedentes de otra neoplasia maligna activa que haya requerido tratamiento en los 2 años previos a la primera dosis de la terapia del estudio, excepto el carcinoma basocelular de la piel, el carcinoma de células escamosas de la piel, el cáncer de próstata o el cáncer cervical in situ que haya sido sometido a una terapia potencialmente curativa o que, según el criterio del investigador, tenga un bajo riesgo de recurrencia.

20. Abuso de sustancias, afecciones médicas, psicológicas o sociales que puedan interferir con la participación del sujeto en el estudio o la evaluación de los resultados del estudio.

21. En opinión del investigador, el participante tiene una enfermedad de rápida progresión, O tiene una esperanza de vida <3 meses, O no podría recibir al menos un tratamiento del estudio.