Vacuna basada en péptidos neoantigénicos personalizados en combinación con pembrolizumab para el tratamiento de tumores sólidos avanzados.

Criterios de inclusión. Los COHORTES 1 y 2 ya no están reclutando pacientes.

Fase I, PRE-REGISTRO, TODOS:

• Disposición para proporcionar muestras de tejido según el protocolo.

• NOTA: incluye muestras de tejido fresco en el pre-registro para la secuenciación completa del exoma y el transcriptoma. Se permite que los pacientes que se hayan sometido a la secuenciación tumoral según ciertos protocolos del Comité de Revisión Institucional (IRB) de Mayo y en los que se hayan identificado neoantígenos o se haya producido la vacuna REAL Neo, continúen con el pre-registro y/o el registro.
• Enfermedad medible según los criterios RECIST (versión 1.1) o enfermedad no medible.

• NOTA: las lesiones tumorales en el área previamente irradiada no se consideran enfermedad medible.
• Los pacientes con una alteración genómica tratable, que incluya, entre otras, EGFR, ALK, MET, ROS-1, RET, NTRK, KRAS o BRAF, deben haber recibido y haber presentado progresión después de al menos una línea de terapia dirigida previa aprobada por la FDA.
• Proporcionar consentimiento informado por escrito.
• Disposición para regresar a la institución de reclutamiento para el seguimiento.
• Disposición para proporcionar muestras de sangre para la investigación.
• Prueba de embarazo negativa ≤ 7 días antes del pre-registro para personas en edad fértil. Si la prueba de orina no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
• Disposición para utilizar un método de anticoncepción altamente eficaz desde el pre-registro hasta 6 meses después del ciclo final de la vacuna.
• Disposición para recibir la vacuna contra el tétanos si el sujeto no la ha recibido ≤ 1 año antes del pre-registro.
• Grupo de Cooperación Oncológica del Este (ECOG) con un índice de rendimiento (PS) de 0 o 1.
• Esperanza de vida prevista > 6 meses.
• Recuperación de todas las toxicidades asociadas con el tratamiento previo hasta un estado basal aceptable (consulte los límites de inclusión especificados para la toxicidad de laboratorio) o Criterios Comunes de Terminología para Eventos Adversos (CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), versión 5.0, grado 0 o 1, excepto por las toxicidades que no se consideren un riesgo para la seguridad según el criterio del investigador tratante (por ejemplo, alopecia o vitíligo).
• Los siguientes valores de laboratorio obtenidos ≤ 28 días antes del pre-registro:

• Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL (debe ser ≥ 7 días después de la transfusión más reciente).
• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1500/mm³ o ≥ 1,5 X 10⁹/L.
• Recuento de plaquetas ≥ 100 000/mm³ o ≥ 100 X 10⁹/L (debe ser ≥ 7 días después de la transfusión más reciente).
• Bilirrubina total ≤ 1,5 x el límite superior de lo normal (ULN).
• Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3 x ULN o ≤ 5 x ULN con metástasis hepáticas.
• Creatinina ≤ 1,5 x ULN O el aclaramiento de creatinina calculado debe ser ≥ 50 ml/min utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault.
• Relación normalizada internacional (INR) o tiempo de protrombina (PT) y tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, a menos que el paciente esté recibiendo terapia anticoagulante, en cuyo caso el PT o el PTT deben estar dentro del rango objetivo de la terapia.

Fase I, REGISTRO, TODOS:

• Secuenciación y producción exitosas de la vacuna REAL-Neo.
• Enfermedad medible según los criterios RECIST (versión 1.1) o enfermedad no medible.

• NOTA: las lesiones tumorales en el área previamente irradiada no se consideran enfermedad medible.
• ECOG PS 0 o 1.
• Esperanza de vida prevista > 6 meses.
• Los siguientes valores de laboratorio obtenidos ≤ 14 días antes del registro:

• Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL.
• ANC ≥ 1500/mm³.
• Recuento de plaquetas ≥ 100 000/mm³.
• Bilirrubina total ≤ 1,5 x ULN.
• ALT y AST ≤ 3 x ULN (≤ 5 x ULN con afectación hepática).
• PT/INR y aPTT ≤ 1,5 x ULN, a menos que el paciente esté recibiendo terapia anticoagulante, en cuyo caso el INR o el aPTT deben estar dentro del rango objetivo de la terapia.
• Aclaramiento de creatinina calculado ≥ 50 ml/min utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault.
• Proporcionar consentimiento informado por escrito.
• Disposición para proporcionar muestras de sangre y tejido para la investigación.
• Disposición para regresar a la institución de reclutamiento para el seguimiento.
• Los pacientes con una alteración genómica tratable, que incluya, entre otras, EGFR, ALK, MET, ROS-1, RET, NTRK, KRAS o BRAF, deben haber recibido y haber presentado progresión después de al menos una línea de terapia dirigida previa aprobada por la FDA.
• Prueba de embarazo negativa ≤ 14 días antes del registro para personas en edad fértil.

• NOTA: si la prueba de orina no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
• Disposición para utilizar un método de anticoncepción altamente eficaz desde el pre-registro hasta 6 meses después del ciclo final de la vacuna.
• Disposición para recibir la vacuna contra el tétanos si el sujeto no la ha recibido ≤ 1 año antes del pre-registro.
• Recuperación de todas las toxicidades asociadas con el tratamiento previo hasta un estado basal aceptable (para la toxicidad de laboratorio, consulte los límites de inclusión especificados) o NCI CTCAE, versión 5.0, grado 0 o 1, excepto por las toxicidades que no se consideren un riesgo para la seguridad según el criterio del investigador tratante (por ejemplo, alopecia o vitíligo).

Fase II, PRE-SELECCIÓN, COHORTE 3 ÚNICAMENTE:

• ECOG PS 0 o 1.
• Confirmación histológica de adenocarcinoma de mama con receptor de estrógeno (ER) < 10 %, receptor de progesterona (PR) < 10 % y HER2 negativo según la guía actual de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO)/Colegio de Patólogos Americanos (CAP).
• Estadio I-III según la 7ª edición del sistema de estadificación TNM del Comité Conjunto Americano sobre el Cáncer (AJCC).
• Evidencia de enfermedad residual ≥ 1 cm después de la quimioterapia basada en pembrolizumab neoadyuvante en las imágenes para los pacientes que no se han sometido a cirugía.
• Disposición para someterse a cirugía y proporcionar muestras de tejido y sangre para los pacientes que no se han sometido a cirugía.
• Proporcionar consentimiento informado por escrito.
• Disposición para regresar a la institución de reclutamiento para el seguimiento.

Fase II, PRE-SELECCIÓN, COHORTE 4 ÚNICAMENTE:

• ECOG PS 0 o 1.
• Confirmación histológica de CPNP de pulmón.
• Sin mutaciones EGFR tratables ni fusiones ALK.
• Estadio II o estadio III según la AJCC 8.ª edición.
• Tumor ≥ 2 cm en la evaluación de imagen prequirúrgica (enfermedad residual ≥ 2 cm después de la terapia neoadyuvante en la evaluación de imagen prequirúrgica en el paciente que recibe terapia neoadyuvante) para los pacientes que no se han sometido a cirugía. Se permiten pacientes con o sin quimioterapia o inmunoterapia neoadyuvante.
• Proporcionar consentimiento informado por escrito.
• Disposición para someterse a cirugía y proporcionar muestras de tejido y sangre para los pacientes que no se han sometido a cirugía.
• Disposición para regresar a la institución de reclutamiento para el seguimiento.

Fase II, PRE-REGISTRO, COHORTE 3 (TNBC) ÚNICAMENTE:

• Confirmación histológica de la carga tumoral residual 2 y 3 en las muestras quirúrgicas.

Fase II, PRE-REGISTRO, COHORTE 4 (CPNP) ÚNICAMENTE:

• Se confirma en la patología un tumor sin respuesta patológica completa.
• Disposición para someterse a cirugía y proporcionar muestras de tejido para la secuenciación completa del exoma y el transcriptoma.

• NOTA: se permite que los pacientes que se hayan sometido a la secuenciación según ciertos protocolos del IRB de Mayo y en los que se hayan identificado neoantígenos o se haya producido la vacuna REAL Neo, continúen con el pre-registro y/o el registro.
• Prueba de embarazo negativa ≤ 7 días antes del pre-registro para personas en edad fértil. Si la prueba de orina no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
• Disposición para utilizar un método de anticoncepción altamente eficaz desde el pre-registro hasta 6 meses después del ciclo final de la vacuna.
• ECOG PS de 0 o 1.
• Esperanza de vida prevista > 6 meses.

Fase II, REGISTRO:

• Secuenciación y producción exitosas de la vacuna REAL-Neo.
• Los pacientes recibirán ≥ 2 ciclos adicionales de mantenimiento con pembrolizumab.
• ECOG PS 0 o 1.
• Esperanza de vida prevista > 6 meses.
• Los siguientes valores de laboratorio obtenidos ≤ 14 días antes del registro:

• Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL.
• ANC ≥ 1500/mm³.
• Recuento de plaquetas ≥ 100 000/mm³.
• Bilirrubina total ≤ 1,5 x ULN.
• ALT y AST ≤ 3 x ULN (≤ 5 x ULN con afectación hepática).
• PT/INR y aPTT ≤ 1,5 x ULN, a menos que el paciente esté recibiendo terapia anticoagulante, en cuyo caso el INR o el aPTT deben estar dentro del rango objetivo de la terapia.
• Aclaramiento de creatinina calculado ≥ 50 ml/min utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault.
• Proporcionar consentimiento informado por escrito.
• Disposición para proporcionar muestras de sangre para la investigación.
• Disposición para regresar a la institución de reclutamiento para el seguimiento.
• Prueba de embarazo negativa ≤ 14 días antes del registro para personas en edad fértil. Si la prueba de orina no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
• Disposición para utilizar un método de anticoncepción altamente eficaz desde el pre-registro hasta 6 meses después del ciclo final de la vacuna.
• Disposición para recibir la vacuna contra el tétanos si el sujeto no la ha recibido ≤ 1 año antes del registro.
• Recuperación de todas las toxicidades asociadas con el tratamiento previo hasta un estado basal aceptable, NCI CTCAE, versión 5.0, grado 0 o 1, excepto por las toxicidades que no se consideren un riesgo para la seguridad según el criterio del investigador tratante (por ejemplo, alopecia o vitíligo).

Criterios de exclusión

TODAS LAS FASES:

• Cualquiera de los siguientes, ya que el estudio implica un agente de investigación cuyos efectos genotóxicos, mutagénicos y teratogénicos sobre el feto y el recién nacido en desarrollo son desconocidos:

• Persona embarazada.
• Persona que amamanta y que no está dispuesta a suspender la lactancia.
• Persona en edad fértil que no esté dispuesta a utilizar métodos de anticoncepción adecuados desde el registro hasta 6 meses después del ciclo final de la vacuna.
• Enfermedades sistémicas comórbidas u otras enfermedades concurrentes graves que, a juicio del investigador, harían que el paciente no fuera adecuado para participar en este estudio o interfirieran significativamente con la evaluación adecuada de la seguridad y la toxicidad de los regímenes prescritos.
• Antecedentes de infarto de miocardio ≤ 6 meses antes del pre-registro, o insuficiencia cardíaca congestiva que requiera el uso de terapia de mantenimiento continua para arritmias ventriculares potencialmente mortales.
• Pacientes inmunocomprometidos y pacientes con infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que estén recibiendo terapia antirretroviral.

Fase I, PRE-REGISTRO:

• Efectos agudos y reversibles de la terapia previa que no se hayan recuperado al estado basal, independientemente del intervalo desde el último tratamiento.
• Enfermedad no controlada, que incluya, entre otras:

• Infección o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales activas.
• Insuficiencia cardíaca congestiva con clase III o IV de la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA) con evidencia objetiva moderada o grave de enfermedad cardiovascular.
• Accidente cerebrovascular ≤ 3 meses antes del pre-registro.
• Arritmia cardíaca significativa o angina inestable.
• Cualquier otra condición que limitaría el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Recibir cualquier otro agente de investigación que se considere tratamiento para el tumor primario, excepto pembrolizumab.
• Cualquier hipersensibilidad o reacción adversa previa al GM-CSF.
• Otra neoplasia activa ≤ 3 años antes del pre-registro.

• EXCEPCIONES: cáncer de piel no melanoma o carcinoma in situ del cuello uterino.
• NOTA: si existe un antecedente de neoplasia previa, no deben estar recibiendo otro tratamiento específico para su cáncer.
• Antecedentes de enfermedad autoinmune (EA) activa que requirió tratamiento sistémico en ≤ 30 días (es decir, uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides > 10 mg diarios de equivalente de prednisona u otros fármacos inmunosupresores) antes del pre-registro.

• NOTA: la terapia de reemplazo (por ejemplo, tiroxina, insulina o terapia de reemplazo fisiológica de corticosteroides para insuficiencia adrenal o pituitaria) no se considera tratamiento sistémico. Los pacientes con vitíligo, enfermedad de Graves o psoriasis que no requieren tratamiento sistémico en los últimos 30 días no están excluidos. Los pacientes con enfermedad celíaca controlada con modificación de la dieta no están excluidos.

Fase I, REGISTRO:

• Cualquier terapia previa de los siguientes: * Quimioterapia, fármacos experimentales (excepto pembrolizumab) o inhibidores de moléculas pequeñas (excepto las terapias endocrinas) ≤ 3 semanas antes de la inclusión.
• Radioterapia ≤ 2 semanas antes de la inclusión.
• Cirugía mayor ≤ 4 semanas antes de la inclusión.
• Vacuna de virus vivos administrada ≤ 30 días antes de la inclusión.
• Se permite la radioterapia paliativa para el control de los síntomas, incluidas, entre otras, la radioterapia de lesiones metastásicas óseas, pero la última dosis de radioterapia debe administrarse > 14 días antes de la primera dosis de la vacuna en el estudio.
• Evento adverso (EA) relacionado con el tratamiento de grado ≥ 3 según CTCAE con un inhibidor de puntos de control previo, EA que requiera corticosteroides sistémicos (> 10 mg diarios de equivalente de prednisona) o suspensión permanente del tratamiento debido a toxicidad.
• Trastornos neuromusculares (p. ej., miopatías inflamatorias, distrofia muscular, esclerosis lateral amiotrófica y atrofia muscular espinal) o antecedentes de rabdomiólisis.
• Enfermedades autoinmunes (EA) activas que requieran corticosteroides sistémicos crónicos (> 10 mg diarios de equivalente de prednisona) o agentes inmunosupresores.
• Corticosteroides sistémicos (> 10 mg diarios de equivalente de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores ≤ 14 días antes de la inclusión.

• NOTA: Se permiten los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de reemplazo de esteroides suprarrenales > 10 mg diarios de equivalente de prednisona en ausencia de EA activas.
• Evidencia de enfermedad leptomeníngea o metástasis del sistema nervioso central no tratadas, sintomáticas o que requieran esteroides > 10 mg diarios de equivalente de prednisona.

• NOTA: Los pacientes con antecedentes de metástasis cerebrales estables tratadas son elegibles. Las metástasis tratadas estables se definen como la ausencia de evidencia de progresión durante ≥ 4 semanas en las pruebas de imagen cerebral (resonancia magnética o tomografía computarizada).

PRESELECCIÓN DE FASE II:

• Enfermedad no controlada, que incluye, entre otras:
• Infección activa o en curso.
• Insuficiencia cardíaca congestiva con clase III o IV de la NYHA; evidencia objetiva moderada o grave de enfermedad cardiovascular.
• Arritmia cardíaca significativa o angina inestable.
• Cualquier otra condición que limite el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Cualquier hipersensibilidad o reacción adversa previa al GM-CSF.
• Otra neoplasia maligna activa ≤ 3 años antes de la preseleección.

• EXCEPCIONES: Cáncer de piel no melanoma o carcinoma in situ del cuello uterino.
• NOTA: Si existen antecedentes de neoplasia maligna previa, no deben estar recibiendo otro tratamiento específico para su cáncer.
• Antecedentes conocidos de EA activa que haya requerido tratamiento sistémico en los ≤ 30 días (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores) antes de la preseleección.

• NOTA: La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para insuficiencia suprarrenal o hipofisaria) no se considera tratamiento sistémico. Los pacientes con vitíligo, enfermedad de Graves o psoriasis que no requieran tratamiento sistémico en los últimos 30 días no están excluidos. Los pacientes con enfermedad celíaca controlada con modificación de la dieta no están excluidos.

PREINCLUSIÓN DE FASE II:

• Enfermedad no controlada, que incluye, entre otras:
• Insuficiencia cardíaca congestiva con clase III o IV de la NYHA; evidencia objetiva moderada o grave de enfermedad cardiovascular.
• Arritmia cardíaca significativa o angina inestable.
• Cualquier otra condición que limite el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Cualquier hipersensibilidad o reacción adversa previa al GM-CSF.
• Otra neoplasia maligna activa ≤ 3 años antes de la preinclusión.

• EXCEPCIONES: Cáncer de piel no melanoma o carcinoma in situ del cuello uterino.
• NOTA: Si existen antecedentes de neoplasia maligna previa, no deben estar recibiendo otro tratamiento específico para el cáncer.
• Antecedentes conocidos de EA activa que haya requerido tratamiento sistémico en los ≤ 30 días (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides > 10 mg diarios de equivalente de prednisona u otros fármacos inmunosupresores) antes de la preinclusión.

• NOTA: La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de corticosteroides fisiológicos para insuficiencia suprarrenal o hipofisaria) no se considera tratamiento sistémico. Los pacientes con vitíligo, enfermedad de Graves o psoriasis que no requieran tratamiento sistémico en los últimos 30 días no están excluidos. Los pacientes con enfermedad celíaca controlada con modificación de la dieta no están excluidos.
• Los pacientes también serán excluidos en función de la calidad y la cantidad del tejido/ácido ribonucleico (ARN)/ácido desoxirribonucleico (ADN). Si no se cumplen alguno de los siguientes umbrales de calidad y cantidad, se excluirá al paciente: (1) la celularidad del tejido tumoral es igual o superior al 30%; (2) hay ≥ 2 núcleos con celularidad aceptable; (3) ≥ 30% del ARN tumoral con tamaños de fragmentos ≥ 200 pares de bases (DV200 ≥ 30); (4) < 10% de los fragmentos de ADN son más pequeños que 1 kb; y (5) cantidad suficiente de ADN (sangre y tumor) y ARN (tumor) para la secuenciación del exoma y la secuenciación del transcriptoma completo (RNAseq) según el centro de secuenciación de Mayo. (Los kits y las tecnologías cambian con el tiempo, por lo que estos no son números fijos).

INCLUSIÓN DE FASE II:

• Evidencia de enfermedad metastásica o recurrente.
• Cualquiera de las terapias previas:
• Quimioterapia, fármacos experimentales (excepto pembrolizumab) o inhibidores de moléculas pequeñas (excepto las terapias endocrinas) ≤ 3 semanas antes de la inclusión.
• Radioterapia ≤ 2 semanas antes de la inclusión.
• Cirugía mayor ≤ 4 semanas antes de la inclusión.
• Vacuna de virus vivos administrada ≤ 30 días antes de la inclusión.

• NOTA: Se permite la continuación de pembrolizumab según el estándar de atención.
• NOTA: Se permite la radioterapia paliativa para el control de los síntomas, incluidas, entre otras, la radioterapia de lesiones metastásicas óseas, pero la última dosis de radioterapia debe administrarse > 14 días antes de la primera dosis de la vacuna en el estudio.
• Evento adverso (EA) relacionado con el tratamiento de grado ≥ 3 según CTCAE con un inhibidor de puntos de control previo, EA que requiera corticosteroides sistémicos (> 10 mg diarios de equivalente de prednisona) o suspensión permanente del tratamiento debido a toxicidad.
• Trastornos neuromusculares (p. ej., miopatías inflamatorias, distrofia muscular, esclerosis lateral amiotrófica y atrofia muscular espinal) o antecedentes de rabdomiólisis.
• Enfermedades autoinmunes (EA) activas que requieran corticosteroides sistémicos crónicos (> 10 mg diarios de equivalente de prednisona) o agentes inmunosupresores.
• Requisito de corticosteroides sistémicos (> 10 mg diarios de equivalente de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores ≤ 14 días antes de la inclusión.

• NOTA: Se permiten los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de reemplazo de esteroides suprarrenales > 10 mg diarios de equivalente de prednisona.