TT-702 en pacientes con tumores sólidos avanzados.

Criterios de inclusión:

1. Ser capaz de proporcionar el consentimiento informado y tener la capacidad de colaborar con la administración del IMP, los procedimientos y el seguimiento.

2. Estar dispuesto a proporcionar muestras (sangre y tejido) según sea necesario.

3. Consentir el acceso a cualquier muestra de tejido disponible en archivos.

4. Consentir la realización de biopsias tumorales frescas al inicio del estudio y durante el mismo (puede ser obligatorio para el investigador en los pacientes de la fase de escalada de dosis. Los investigadores considerarán si una biopsia es factible para el paciente en la fase de escalada de dosis y esto no impedirá la participación en el estudio si la biopsia no es una opción adecuada).

5. Esperanza de vida estimada por el investigador de al menos 12 semanas.

6. Estado funcional según la Escala de Desempeño del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0-1.

7. Tener 16 años o más en el momento de dar el consentimiento.

8. Índices hematológicos y bioquímicos dentro de los rangos especificados en el protocolo.

9. Enfermedad objetiva o medible, evaluable radiológicamente según RECIST versión 1.1 (y/o, en pacientes con mCRPC, según los criterios PCWG3). Presentar progresión radiológica de la enfermedad (y/o, en pacientes con mCRPC, progresión del PSA según los criterios PCWG3) en el momento de la inclusión en el estudio.

10. Niveles de testosterona en castración (<1.7 nmol/L [50 ng/dL]) (solo pacientes con mCRPC).

11. Fase I, fase de escalada de dosis.

Tumores sólidos avanzados, confirmados histológica o citológicamente, que son refractarios al tratamiento convencional, o para los cuales el investigador no considere apropiado ningún tratamiento convencional o el paciente lo rechace. Los grupos de la fase I de escalada de dosis son:

• Fase I, Grupo 1M (grupo de monoterapia con TT-702):

Tumor con MMRd, confirmado por:

i. Pérdida de MSH2, MSH6, MLH1, PMS2 mediante IHC (total o casi total) O ii. Mutación de pérdida de función de uno o más genes MMR Y iii. Alta carga de mutación tumoral (depende del ensayo, pero normalmente >15 mutaciones/MB secuenciados).

Tumores no MMRd:

mCRPC: - Tratamiento previo con un agente hormonal de nueva generación. - Adenocarcinoma sin características neuroendocrinas o de células pequeñas.

TNBC:

\- Negatividad para el receptor del factor de crecimiento epidérmico humano (negativo en la tinción de inmunohistoquímica [IHC] [puntuación 0 o 1] o negativo en la hibridación in situ fluorescente según las directrices y recomendaciones de la Sociedad Americana de Oncología Clínica/Colegio de Patólogos Americanos) y determinado mediante pruebas locales en un laboratorio del NHS dentro del ámbito de acreditación del UKAS/ISO 15198.

• Negatividad para los receptores de estrógeno y progesterona (<1% de células con tinción positiva en el tumor invasivo) determinada localmente mediante IHC según los criterios de la Sociedad Americana de Oncología Clínica/Colegio de Patólogos Americanos.
• Los pacientes que hayan recibido previamente un agente anti-PD-1/anti-PD-L1 deben haber experimentado un beneficio clínico inicial evaluado por el investigador a partir del tratamiento anti-PD-1/anti-PD-L1 más reciente (ya sea como monoterapia o en combinación con otros compuestos) durante al menos 10 semanas, seguido de una progresión posterior. El beneficio inicial se define como SD o mejor con una terapia anti-PD-1/anti-PD-L1.

CRC, NSCLC y PDAC:

\- Diagnóstico de CRC, NSCLC o PDAC confirmado histológica o citológicamente.

• Fase I, Grupo 1P (grupo de combinación de TT-702 y PD-1/PD-L1): Pacientes que han recibido previamente tratamiento con un ICI.

Fase II (fase de expansión)

Tumor sólido avanzado, confirmado histológica o citológicamente, de particular interés según los datos preclínicos y clínicos, refractario al tratamiento convencional o para el cual el investigador no considere apropiado ningún tratamiento convencional o el paciente lo rechace. Los grupos de la fase II de expansión son:

Grupo 2M (grupo de expansión de monoterapia con TT-702) y Grupo 2P (grupo de expansión de combinación de TT-702 y anti-PD-1/PD-L1):

• Los pacientes deben haber sido tratados previamente con un ICI.
• Tumor con MMRd, confirmado por:

i. Pérdida de MSH2, MSH6, MLH1, PMS2 mediante IHC (total o casi total) O ii. Mutación de pérdida de función de uno o más genes MMR Y iii. Alta carga de mutación tumoral (depende del ensayo, pero normalmente >15 mutaciones/MB secuenciados).

Criterios de exclusión:

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1. Radioterapia (excepto fracciones únicas con fines paliativos), terapia endocrina durante las últimas cuatro semanas, inmunoterapia y quimioterapia durante las últimas cuatro semanas (seis semanas para nitrosoureas, mitomicina C) antes de recibir TT-702. Se requiere un período de eliminación de ocho semanas para enzalutamida y apalutamida antes de que el paciente reciba su primera dosis de TT-702. Se requiere un período de eliminación de 4 semanas o 5 vidas medias, lo que sea más corto, para cualquier otro IMP previo antes de que el paciente reciba su primera dosis de TT-702 (no se necesita eliminación de ICI).

2. Pacientes con manifestaciones tóxicas persistentes de tratamientos previos mayores que el grado 1 según la NCI CTCAE versión 5.0. Las excepciones a esto son la alopecia y cualquier manifestación tóxica persistente que, en opinión del investigador, no deba excluir al paciente.

3. Los pacientes con metástasis cerebrales o leptomeningeas sintomáticas deben ser excluidos. Los pacientes asintomáticos con metástasis cerebrales tratadas previamente y estables (en las últimas cuatro semanas antes de la inclusión en el estudio) y que no requieran esteroides son elegibles para el estudio. Los pacientes que estén estables con anticonvulsivos también son elegibles.

4. Mujeres en edad fértil (o que estén embarazadas o amamantando). Sin embargo, se considera elegibles a aquellas pacientes que cumplan los siguientes requisitos:

• Tengan una prueba de embarazo altamente sensible negativa en una muestra de suero dentro de los 7 días previos a la inclusión en el estudio; y

• Acepten utilizar dos métodos de anticoncepción médicamente aprobados: i. un método altamente eficaz, que incluya, entre otros, anticonceptivos hormonales orales, inyectables, implantables, transdérmicos o intravaginales asociados con la inhibición de la ovulación; dispositivo intrauterino; sistema intrauterino liberador de hormonas, oclusión bilateral de las trompas o pareja vasectomizada; ii. más un método de barrera (por ejemplo, preservativo más espermicida); iii. o acepten la abstinencia sexual. A partir de la primera administración de TT-702, durante todo el estudio y durante seis meses después de la última administración del IMP.

5. Pacientes varones con parejas en edad fértil. Sin embargo, se considera elegibles a aquellos pacientes que cumplan los siguientes requisitos:

• Acepten tomar medidas para no tener hijos utilizando un método de anticoncepción de barrera (preservativo más espermicida) o abstinencia sexual, a partir de la primera administración del IMP, durante todo el estudio y durante seis meses después de la última administración del IMP.

• Se debe aconsejar a los pacientes varones con parejas embarazadas o en período de lactancia que utilicen métodos de anticoncepción de barrera (por ejemplo, preservativo más espermicida) para evitar la exposición del feto o del recién nacido.

• Los pacientes varones no vasectomizados también deben estar dispuestos a garantizar que cualquier pareja en edad fértil utilice un método de anticoncepción altamente eficaz (por ejemplo, anticonceptivos hormonales orales, inyectables, implantables, transdérmicos o intravaginales asociados con la inhibición de la ovulación, dispositivo intrauterino, sistema intrauterino liberador de hormonas o oclusión bilateral de las trompas) o acepten la abstinencia sexual durante el mismo período.

6. Cirugía torácica o abdominal importante de la que el paciente aún no se haya recuperado.

7. Alto riesgo médico debido a una enfermedad sistémica no maligna, incluida una infección activa no controlada. Los pacientes con exposición previa al virus de la hepatitis C, pero sin infección actual, son elegibles para participar.

8. Se sabe que son serológicamente positivos para la hepatitis B, la hepatitis C o el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

9. Trasplante de médula ósea previo o haber recibido radioterapia extensa en más del 25% de la médula ósea en las últimas ocho semanas.

10. Insuficiencia cardíaca congestiva concurrente, antecedentes de enfermedad cardíaca de clase II-IV (Asociación Cardíaca de Nueva York [NYHA]), antecedentes de isquemia cardíaca clínicamente significativa o antecedentes de arritmia cardíaca clínicamente significativa. Los pacientes con enfermedad cardiovascular significativa están excluidos, según lo definido por:

a. Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva que requiere tratamiento (NYHA III o IV); b. Antecedentes de angina de pecho inestable o infarto de miocardio hasta seis meses antes de la inclusión en el estudio (los pacientes con eventos cardíacos o trombóticos previos que ahora están estables o se han recuperado son elegibles); c. Presencia de enfermedad valvular cardíaca grave; d. Presencia de arritmia ventricular que requiere tratamiento; e. Fracción de eyección ventricular izquierda < 50%; f. Tiene una prolongación del QTcF superior a 470 milisegundos (ms) basada en un electrocardiograma de 12 derivaciones en triplicado; g. Accidente cerebrovascular o accidente isquémico transitorio previo dentro de los 6 meses de la inclusión en el estudio; h. Antecedentes de enfermedad vascular periférica/vasculitis/vasculopatía clínicamente significativa.

11. Es un participante o planea participar en otro ensayo clínico interventional, mientras participa en este ensayo de fase I/II de TT-702. La participación en un ensayo observacional o en un ensayo clínico interventional que no implique la administración de un IMP y que no suponga una carga inaceptable para el paciente, según el criterio del investigador, sería aceptable.

12. Tumores malignos previos de otros tipos, aparte de un carcinoma in situ del cuello uterino y un carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel, adecuadamente tratados. Los supervivientes de cáncer que hayan recibido una terapia potencialmente curativa para un tumor maligno previo, que no presenten evidencia de esa enfermedad durante cinco años o más y que se consideren con un riesgo insignificante de recurrencia, son elegibles para el estudio.

13. Una enfermedad concomitante significativa que, en opinión del investigador, pueda afectar al cumplimiento del protocolo o a la interpretación de los resultados, por ejemplo, enfermedades autoinmunes o inmunodeficiencia, u otras enfermedades con fibrosis en curso (como esclerodermia, fibrosis pulmonar, enfisema, neurofibromatosis, fibromatosis palmar/plantar, hepatitis alcohólica, cirrosis y enfermedad hepática hereditaria, trasplante de órganos previo, diabetes mellitus no controlada o mal controlada (por ejemplo, HbA1c > 10%) y pacientes con esteatohepatitis no alcohólica.

14. Antecedentes de un evento adverso inmunomediado de grado 3 o superior atribuido a la inmunoterapia contra el cáncer previa que haya dado lugar a la interrupción permanente del agente inmunoterapéutico previo. Eventos adversos inmunomediados relacionados con la terapia inmunomoduladora previa (que no sea endocrinopatía tratada con terapia de reemplazo o vitíligo estable) que no se hayan resuelto por completo o que tengan una gravedad ≤ 2.

15. Pacientes que estén tomando corticosteroides sistémicos (aparte de dosis de reemplazo para endocrinopatía hasta el equivalente de 10 mg de prednisona al día). Se permiten esteroides tópicos o inhalados para enfermedades preexistentes.

16. Pacientes que hayan recibido una vacuna viva dentro de los 30 días previos a la inclusión en el estudio.

17. Pacientes con antecedentes conocidos o sospechados de hipersensibilidad o alergia a TT-702, o a cualquiera de sus excipientes (para cualquier concentración):

• TT-702 10 mg, excipientes: hidroxipropilcelulosa, laurilsulfato de sodio, lactosa monohidratada, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica y estearato de magnesio;

• TT-702 40 mg, excipientes: hidroxipropilcelulosa, laurilsulfato de sodio, manitol, croscarmelosa sódica y estearato de magnesio;

• TT-702 120 mg, excipientes: poloxámero-188, laurilsulfato de sodio, manitol, croscarmelosa sódica y estearato de magnesio en cápsulas de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC);
• TT-478 (también conocido como GS-6201 o CVT-6883).

18. Los pacientes que tomen terapias que inhiban o induzcan el CYP3A deben ser excluidos.

19. Cualquier otra condición que, en opinión del investigador, no convierta al paciente en un buen candidato para el ensayo clínico.

Si un paciente está tomando algún suplemento dietético o medicamento complementario/herbal, el Centro de Desarrollo de Fármacos (CDD) del patrocinador debe ser informado lo antes posible, tanto antes de la inclusión como durante el tiempo que el paciente esté en el estudio.