Tislelizumab más cetuximab e irinotecán frente al tratamiento estándar de tercera línea en pacientes con mCRC refractario.

Criterios de inclusión:

• Edad ≥ 18 años;
• El puntaje ECOG PS fue ≤ 1;
• Cáncer colorrectal con Ras de tipo silvestre, diagnosticado por histología y/o citología, con metástasis o recurrencia que no puede ser curada mediante cirugía;
• Han recibido al menos tratamientos sistémicos antineoplásicos de segunda línea para el cCRm y no han respondido, en los que los fármacos de quimioterapia pueden incluir fluorouracilo, oxaliplatino o irinotecán; con o sin fármacos dirigidos, como cetuximab o bevacizumab;
• Al menos una lesión medible definida según RECIST versión 1.1;
• Los pacientes con potencial reproductivo deben estar dispuestos a utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el período del estudio y ≥ 120 días después de la última administración de los fármacos; las pacientes deben tener resultados negativos en las pruebas de embarazo en orina o suero ≤ 7 días antes de la primera administración de los fármacos del estudio;
• Deben comprender completamente y firmar voluntariamente el formulario de consentimiento informado;
• La función orgánica debe ser buena ≤ 7 días antes de la aleatorización, según se muestra a continuación:

a. No se permite la transfusión de sangre o el soporte con factores de crecimiento dentro de las 2 semanas anteriores a la inclusión para cumplir con los criterios de inclusión: i. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 × 10^9 / L; ii. Recuento de plaquetas ≥ 75 × 10^9 / L; iii. Hemoglobina ≥ 9 g/dL o 90 g/L o 5,6 mmol/l; b. Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 veces el límite superior del valor normal (LSN); c. Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 veces el LSN, o ALT y/o AST ≤ 5 veces el LSN en pacientes con metástasis hepáticas; d. Creatinina sérica ≤ 1,5 veces el LSN; e. Tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) o tiempo de protrombina (TP) ≤ 1,5 veces el LSN; f. Albúmina ≥ 30 g/L;

Criterios de exclusión:

• Cualquier prueba previa de ctDNA histológica o hematológica mostró deleción del gen de reparación de errores de emparejamiento (dMMR), inestabilidad de microsatélites (MSI-H), pacientes con mutación BRAF;
• Inmunoterapia previa, incluyendo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4 o cualquier inmunoterapia celular;
• Existe enfermedad leptomeningea activa o metástasis cerebrales que no estén bien controladas;
• Antecedentes de enfermedades autoinmunes activas o enfermedades autoinmunes que puedan recurrir. Nota: Los pacientes con las siguientes enfermedades no están excluidos y pueden ser evaluados posteriormente:

1. Diabetes mellitus tipo I bien controlada

2. Hipotiroidismo (controlado solo con terapia de reemplazo hormonal)

3. Enfermedad celíaca bien controlada

4. Enfermedades de la piel que no requieren tratamiento sistémico (por ejemplo, vitíligo, psoriasis, pérdida de cabello)

5. Cualquier otra enfermedad que no se espera que recurra sin desencadenantes externos

• Cualquier tumor maligno activo ≤ 5 años antes de la primera administración del fármaco del estudio, excepto el cáncer específico estudiado en este ensayo y cualquier cáncer recurrente localmente que haya recibido tratamiento radical (como cáncer de células basales o carcinoma de células escamosas de la piel, cáncer de cuello uterino o cáncer de mama in situ);
• Cualquier caso que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (prednisona o equivalente > 10 mg/día) u otros fármacos inmunosupresores ≤ 14 días antes de la primera administración del fármaco del estudio. Nota: los pacientes que han utilizado actualmente o previamente alguno de los siguientes regímenes de esteroides no están excluidos:

1. Esteroides de reemplazo suprarrenal (prednisona o equivalente ≤ 10 mg/día)

2. Corticosteroides inhalados con absorción local, ocular, intraarticular, intranasal o sistémica muy baja

3. Uso profiláctico a corto plazo (≤ 7 días) de corticosteroides (por ejemplo, para el tratamiento de la alergia a los medios de contraste) o para el tratamiento de enfermedades no autoinmunes (por ejemplo, hipersensibilidad de tipo retardado causada por alérgenos de contacto)

• Existía diabetes no controlada, o hipoalbuminemia de grado 3 o más o alteraciones de potasio, sodio o calcio de grado 1 o más dentro de los 14 días anteriores a la primera administración del fármaco,
• Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial, neumonía no infecciosa o enfermedades no controladas, incluyendo fibrosis pulmonar, enfermedad pulmonar aguda, etc.;
• El examen de orina reveló que la proteinuria era ≥ ++, y la proteinuria de 24 horas era > 1,0 g;
• Infecciones crónicas o activas graves (incluida la infección por tuberculosis) que requieren tratamiento sistémico antibacteriano, antifúngico o antiviral dentro de los 14 días anteriores a la primera administración del fármaco del estudio. Nota: se permite que los pacientes con hepatitis viral reciban tratamiento antiviral;
• Enfermedades activas del sistema nervioso central (esquizofrenia, trastorno depresivo mayor, trastorno bipolar, etc.). La depresión tratada con antidepresivos no es un criterio de exclusión;
• Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH);
• Hepatitis B crónica no tratada o portadores del virus de la hepatitis B (VHB) (ADN del VHB > 500 UI/ml) o portadores activos de VHC con ARN del VHC detectable. Nota: los portadores del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) inactivo y los pacientes con hepatitis B estable (ADN del VHB < 500 UI/ml) pueden incluirse en el grupo;
• Cualquier cirugía mayor que requiera anestesia general ≤ 28 días antes de la primera administración del fármaco del estudio;
• Trasplante de células madre heterólogas o trasplante de órganos previo;
• Cualquiera de los siguientes criterios cardiovasculares:

1. Dolor torácico cardiogénico ≤ 28 días antes de la primera administración del fármaco del estudio, definido como dolor moderado que limita el movimiento de los instrumentos de la vida diaria

2. Embolia pulmonar sintomática ≤ 28 días antes de la primera administración del fármaco del estudio

3. Existía cualquier antecedente de infarto de miocardio agudo ≤ 6 meses antes de la primera administración del fármaco del estudio

4. Existía cualquier antecedente de insuficiencia cardíaca con grado III o IV de la NYHA (6) ≤ 6 meses antes de la primera administración del fármaco del estudio

5. Existían eventos de arritmia ventricular con gravedad ≥ 2 ≤ 6 meses antes de la primera administración del fármaco del estudio

6. Existía cualquier antecedente de accidente cerebrovascular ≤ 6 meses antes de la primera administración del fármaco del estudio

7. Fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) ≤ límite inferior normal (LIN) evaluada mediante gammagrafía de adquisición múltiple (MUGA) o ecocardiografía (eco). Las evaluaciones de seguimiento deben realizarse de la misma manera que la evaluación de referencia

8. Cualquier síncope o convulsión que ocurra ≤ 28 días antes de la primera administración del fármaco del estudio

• Hipertensión mal controlada después de múltiples tratamientos farmacológicos (definida como presión arterial sistólica > 140 mmHg y/o presión arterial diastólica > 90 mmHg);
• Hipersensibilidad a cualquier componente del fármaco del estudio o del fármaco de control o a cualquier componente del envase;
• Hemorragia, enfermedad trombótica o uso de anticoagulantes (como warfarina) o fármacos similares que requieran una monitorización terapéutica del INR dentro de los 6 meses anteriores a la primera administración del fármaco del estudio;
• Quimioterapia, terapia dirigida, inmunoterapia (por ejemplo, interleucina, interferón, timosina, etc.), terapia hormonal o cualquier terapia de estudio se realizó dentro de los 14 días anteriores a la primera administración del fármaco del estudio o dentro de 5 vidas medias, lo que sea más corto;
• Cualquier medicamento herbal chino o medicamento patentado chino con actividad antitumoral aprobado por la Administración Nacional de Fármacos de China dentro de los 14 días anteriores a la primera administración del fármaco del estudio (independientemente del tipo de cáncer);
• La toxicidad de los tratamientos antineoplásicos previos no mejoró a la línea de base o se estabilizó, excepto por los eventos adversos que no se consideraron riesgos para la seguridad (por ejemplo, pérdida de cabello, neuropatía y anomalías específicas de laboratorio);
• Se administró una vacuna viva ≤ 28 días antes de la primera administración del fármaco del estudio.
• Condiciones médicas potenciales (incluidas anomalías de laboratorio), abuso o dependencia de alcohol o drogas, que no son propicias para la administración del fármaco del estudio o que afectan la interpretación de la toxicidad y los eventos adversos del fármaco del estudio, o que conducen a una adherencia insuficiente o reducida al estudio;
• Participar en otro estudio clínico al mismo tiempo, a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencional) o esté en el período de seguimiento del estudio de intervención;
• Incapacidad para tragar cápsulas o enfermedades que afecten significativamente la función gastrointestinal, como el síndrome de malabsorción, la gastrectomía total o la resección del intestino delgado, la cirugía de pérdida de peso, la enfermedad inflamatoria intestinal o la obstrucción intestinal completa o incompleta;
• Derrame pleural, derrame pericárdico o derrame peritoneal no controlados que requieran drenaje o intervención médica frecuente dentro de los 7 días anteriores a la primera administración del fármaco del estudio (recurrencia clínicamente significativa, se requiere una intervención adicional dentro de las 2 semanas posteriores a la intervención, excluyendo la citología exfoliativa del exudado);
• Mujeres embarazadas o en período de lactancia.