Estudio CAVE-2 GOIM: un estudio clínico de la combinación de avelumab más cetuximab como estrategia de reintroducción del tratamiento.

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado por escrito firmado antes de que se realice cualquier procedimiento relacionado con el ensayo que no forme parte de la atención estándar del paciente.

2. Sujetos masculinos o femeninos de ≥ 18 años.

3. Diagnóstico histológico confirmado de adenocarcinoma colorrectal.

4. Diagnóstico de enfermedad metastásica.

5. RAS (exones 2, 3 y 4 de NRAS y KRAS) y BRAF de tipo salvaje en la biopsia líquida en la fase de selección (según NGS, Foundation/Roche).

6. Eficacia de una terapia de primera línea que contenga cetuximab con una respuesta importante obtenida (es decir, respuesta completa o parcial según los criterios RECIST v1.1).

7. Recibió una terapia de segunda línea.

8. Han transcurrido más de 4 meses desde la última dosis de cetuximab administrada en el tratamiento de primera línea antes de la aleatorización.

9. Enfermedad medible según los criterios RECIST v1.1.

10. ECOG PS de 0 a 1 al inicio del ensayo.

11. Esperanza de vida estimada de más de 12 semanas.

12. Función hematológica adecuada definida por un recuento de glóbulos blancos (WBC) ≥ 2,5 × 109/L con un recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 × 109/L, un recuento de linfocitos ≥ 0,5 × 109/L, un recuento de plaquetas ≥ 100 × 109/L y hemoglobina ≥ 9 g/dL (puede haber recibido transfusiones).

13. Función hepática adecuada definida por un nivel total de bilirrubina ≤ 1,5 × el límite superior del rango normal (ULN) y niveles de AST y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 × ULN para todos los sujetos o niveles de AST y ALT ≤ 5 × ULN (para los sujetos con enfermedad metastásica documentada en el hígado).

14. Función renal adecuada definida por una depuración de creatinina estimada > 30 mL/min según la fórmula de Cockcroft-Gault (o el método estándar institucional local).

15. Anticoncepción eficaz tanto para los sujetos masculinos como femeninos durante todo el estudio y durante al menos 2 meses después de la última administración del tratamiento del estudio si existe riesgo de concepción (Nota: los efectos del fármaco del ensayo sobre el feto humano en desarrollo son desconocidos; por lo tanto, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar el uso de anticonceptivos eficaces, definidos como 2 métodos de barrera, o 1 método de barrera con un espermicida, un dispositivo intrauterino o el uso de anticonceptivos orales femeninos. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este ensayo, el médico tratante debe ser informado inmediatamente).

16. No haber recibido inmunoterapia previa.

Criterios de exclusión:

1. Cualquier contraindicación para el cetuximab y/o el avelumab.

2. Antecedentes de malignidades previas o actuales distintos del carcinoma colorrectal, excepto el carcinoma de células basales y escamosas de la piel tratado de forma curativa o el carcinoma in situ del cuello uterino.

3. Embarazo.

4. Lactancia.

5. Participación en un estudio clínico o tratamiento con fármacos experimentales dentro de los 30 días anteriores a la inclusión.

6. Sujetos que reciben agentes inmunosupresores (como esteroides) por cualquier motivo, y deben reducir la dosis de estos fármacos antes del inicio del tratamiento del ensayo, con la excepción de:

• Sujetos con insuficiencia suprarrenal, que pueden continuar con corticosteroides a una dosis de reemplazo fisiológica, equivalente a ≤ 10 mg de prednisona al día.
• Esteroides intranasales, inhalados o tópicos.
• Inyección local de esteroides (por ejemplo, inyección intraarticular).
• Corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas ≤ 10 mg/día de prednisona o equivalente.
• Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (por ejemplo, premedicación para una tomografía computarizada).

7. Todos los sujetos con metástasis cerebrales, excepto aquellos que cumplan los siguientes criterios:

• Las metástasis cerebrales han sido tratadas localmente.
• No hay síntomas neurológicos en curso relacionados con la localización cerebral de la enfermedad (las secuelas que son consecuencia del tratamiento de las metástasis cerebrales son aceptables).

8. Trasplante de órganos previo, incluido el trasplante de células madre alogénicas.

9. Infecciones agudas o crónicas significativas, que incluyen, entre otras:

• Antecedentes conocidos de prueba positiva para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida conocido.
• Infección por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC) en la fase de selección (antígeno de superficie del VHB positivo o ARN del VHC si la prueba de detección de anticuerpos anti-VHC es positiva).

10. Enfermedad autoinmune activa que podría empeorar al recibir un agente inmunostimulante:

• Los sujetos con diabetes tipo I, vitíligo, psoriasis o enfermedad tiroidea hipo- o hipertiroidea que no requieran tratamiento inmunosupresor son elegibles.
• Los sujetos que requieren terapia de reemplazo hormonal con corticosteroides son elegibles si los esteroides se administran solo con el propósito de reemplazo hormonal y a dosis ≤ 10 mg o equivalente de prednisona por día.
• La administración de esteroides por una vía que se sepa que resulta en una exposición sistémica mínima (tópica, intranasal, intraocular o por inhalación) es aceptable.
• Infección activa que requiere terapia sistémica.

11. La administración previa o en curso de esteroides sistémicos para el manejo de un fenómeno alérgico agudo es aceptable siempre que se anticipe que la administración de esteroides se completará en 14 días, o que la dosis diaria después de 14 días será ≤ 10 mg por día de prednisona o equivalente.

12. Hipersensibilidad grave conocida al producto de investigación o a cualquier componente de sus formulaciones, incluidas reacciones de hipersensibilidad graves conocidas a anticuerpos monoclonales (NCI CTCAE v 5 Grado ≥ 3), cualquier antecedente de anafilaxia o asma no controlada (es decir, 3 o más características de asma parcialmente controlada).

13. Antecedentes de hipersensibilidad al polisorbato 80 que provocaron una toxicidad inaceptable que requirió la interrupción del tratamiento.

14. Toxicidad persistente relacionada con la terapia previa de Grado > 1 NCI-CTCAE v 5.0.

15. Abuso conocido de alcohol o drogas.

16. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (es decir, activa): accidente cerebrovascular/ictus (< 6 meses antes de la inclusión), infarto de miocardio (< 6 meses antes de la inclusión), angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva (Clasificación de la New York Heart Association Clase ≥ II) o arritmia cardíaca grave no controlada que requiera medicación.

17. Antecedentes de queratitis, queratitis ulcerosa o sequedad ocular grave. Dado que el uso de lentes de contacto también es un factor de riesgo de queratitis y ulceración, no se recomienda.

18. Otras afecciones médicas agudas o crónicas graves, que incluyen colitis inmunitaria, enfermedad inflamatoria intestinal, neumonitis inmunitaria, fibrosis pulmonar o afecciones psiquiátricas, que incluyen ideación o comportamiento suicida reciente (en el último año) o activo; o anomalías de laboratorio que puedan aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del tratamiento del estudio, o que puedan interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, harían que el paciente no fuera adecuado para la inclusión en este estudio.

19. La vacunación dentro de las 4 semanas de la primera dosis de avelumab y cetuximab y durante el tratamiento está prohibida, excepto la administración de vacunas inactivadas (es decir, vacuna contra la gripe inactivada).

20. Incapacidad legal o capacidad legal limitada.