Nivolumab e ipilimumab en pacientes con mCRC dMMR/MSI refractarios a anti-PD1.

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado del paciente, firmado y fechado, y disposición para cumplir con todos los procedimientos del estudio y disponibilidad durante la duración del estudio.

2. Edad ≥ 18 años.

3. Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG PS) de 0, 1 y 2.

4. Adenocarcinoma colorrectal confirmado histológicamente.

5. Enfermedad metastásica documentada que no es adecuada para la resección quirúrgica completa.

6. Progresión de la enfermedad según los criterios iRECIST (es decir, iCPD: progresión confirmada inmunológicamente) durante la monoterapia con anticuerpo monoclonal anti-PD1 o menos de 6 meses después de la interrupción del anticuerpo monoclonal anti-PD1.

7. Progresión de la enfermedad durante, después o pacientes que son intolerantes o tienen contraindicaciones para las terapias estándar aprobadas para la enfermedad metastásica, que deben incluir al menos: • Fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecán; • Terapia anti-EGFR si el RAS es de tipo salvaje; • Terapia anti-VEGF.

8. Al menos una lesión medible, según se evalúe mediante tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética (RM) según RECIST 1.1, y viabilidad de evaluaciones radiológicas repetidas.

9. Estado tumoral dMMR y/o MSI definido por: - Pérdida de la expresión de la proteína MMR mediante inmunohistoquímica con cuatro anticuerpos (anti-MLH1, anti-MSH2, anti-MSH6 y anti-PMS2), - y/o ≥ dos marcadores inestables mediante reacción en cadena de la polimerasa multiplex (BAT-25, BAT-26, NR-21, NR-24 y NR-27). NOTA: En caso de pérdida de la expresión de solo una proteína MMR en inmunohistoquímica, es necesario confirmar que el tumor es MSI mediante PCR multiplex.

NOTA: En los casos con dos marcadores inestables, se requiere la comparación con tejido normal correspondiente.

NOTA: Se requiere el acuerdo del patrocinador (GERCOR) para incluir al paciente (se verificará el historial del paciente para confirmar el estado MSI/dMMR antes de la inclusión [un fax anónimo] y se enviará por correo al investigador la confirmación de la asignación del paciente en un plazo de 24 horas).

10. Para todos los pacientes, se debe realizar una nueva biopsia para obtener tejido tumoral fresco resistente al anti-PD1 antes del inicio del tratamiento del estudio.

11. Para todos los pacientes, se deben enviar al laboratorio central bloques de tejido parafínico fijado con formalina (FFPE) y/o láminas FFPE sin tinción (un mínimo de 30 láminas con carga positiva, representativas del tejido tumoral y del tejido adyacente no tumoral, obtenidas antes de la terapia anti-PD1 (es decir, sitio primario o metastásico sin exposición previa a inmunoterapia).

12. Función hematológica y orgánica adecuada, definida por los siguientes resultados de las pruebas de laboratorio, obtenidos en un plazo de 7 días antes de la inclusión: - Estado hematológico adecuado (recuento de glóbulos blancos > 2000/μL; o neutrófilos > 1500/μL; plaquetas > 100.000/μL; hemoglobina > 10,0 g/dL); - Función renal adecuada: nivel de creatinina sérica < 120 μM; aclaramiento > 50 ml/min (modificación de la dieta en la enfermedad renal [MDRD] o Cockcroft y Gault); - Función hepática adecuada: bilirrubina sérica ≤ 1,5 veces el límite superior normal (LSN); fosfatasa alcalina (ALP) ≤ 3,0 veces el LSN; alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3,0 veces el LSN; aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 3,0 veces el LSN; hemostasia: tiempo de protrombina (PT)/relación normalizada internacional (RNI) y tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) ≤ 1,5 veces el LSN, a menos que los participantes estén recibiendo terapia anticoagulante y su RNI sea estable y se encuentre dentro del rango recomendado para el nivel deseado de anticoagulación.

13. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa en un plazo de 7 días antes de comenzar el tratamiento del estudio.

14. Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y al menos 5 meses después.

15. Registro en un sistema nacional de atención médica (incluido el Programa Universal de Protección en Salud [PUMa]).

Criterios de exclusión:

1. Metástasis cerebrales o metástasis leptomeningeas conocidas.

2. Persistencia de toxicidades relacionadas con tratamientos previos (quimioterapias o terapias anti-PD1) de grado > 1 (NCI CTCAE v 5.0; excepto distiroidismo, insuficiencia suprarrenal, alopecia, fatiga o neuropatía sensorial periférica inducida por oxaliplatino, que pueden ser ≥ grado 2).

3. Interrupción del tratamiento anti-PD1 debido a un evento adverso (EA) relacionado con el tratamiento de grado > 2 (NCI CTCAE v 5.0).

4. Tratamiento previo con un anticuerpo anti-LAG-3, anti-CTLA-4 o cualquier otro anticuerpo o fármaco que se dirija específicamente a la coestimulación de las células T o a las vías de control inmunológico, incluido el tratamiento previo con vacunas antitumorales u otros agentes inmunoestimulantes antitumorales, excepto los anticuerpos anti-PD1.

5. Terapia antitumoral concomitante no planificada (por ejemplo, quimioterapia, terapia dirigida a moléculas, radioterapia, inmunoterapia).

6. Procedimiento quirúrgico importante en los 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio.

7. Pacientes que reciben algún fármaco, producto biológico o terapia inmunológica de investigación en los 21 días anteriores al tratamiento del estudio.

8. Pacientes con una enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada. Se permite la inclusión de pacientes con diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo que solo requiera terapia de reemplazo hormonal, trastornos cutáneos (como vitíligo, psoriasis o alopecia) que no requieran tratamiento sistémico o afecciones que no se espera que reaparezcan en ausencia de un desencadenante externo.

9. Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis.

10. Pacientes con una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (más de 10 mg diarios de prednisona o equivalente) u otros medicamentos inmunosupresores en un plazo de 14 días antes de la inclusión.

NOTA: Excepciones a este criterio: - Se permiten los esteroides inhalados o tópicos, y las dosis de reemplazo de esteroides suprarrenales de más de 10 mg diarios de prednisona o equivalente, en ausencia de una enfermedad autoinmune activa; - Se permiten los corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas que no superen estrictamente los 10 mg/día de prednisona o su equivalente.

11. Neoplasia previa activa en los últimos 3 años, excepto por: - Cánceres localmente curables que parecen estar curados (por ejemplo, carcinoma de células escamosas de la piel, cáncer de vejiga superficial o carcinoma in situ de la próstata, el cuello uterino o la mama); - Cáncer no colorrectal relacionado con el síndrome de Lynch en remisión completa durante más de 1 año.

12. Hepatitis B activa (definida como una prueba de antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] positiva antes de la aleatorización) o infección por el virus de la hepatitis C (VHC) o infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Los pacientes con infección previa por el VHB o infección por el VHB resuelta (definida como una prueba de HBsAg negativa y una prueba de anticuerpos contra el antígeno del núcleo del VHB positiva) son elegibles. Los pacientes con resultado positivo para los anticuerpos del VHC son elegibles solo si la prueba de reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ácido ribonucleico del VHC.

13. Trasplante alogénico de médula ósea previo o trasplante de órganos sólidos previo.

14. Cualquier trastorno médico grave o no controlado que, en opinión del investigador, pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del fármaco del estudio, que pueda afectar la capacidad del participante para recibir la terapia del protocolo o que pueda interferir con la interpretación de los resultados del estudio.

15. Alergia/hipersensibilidad conocida a cualquier componente de los fármacos del estudio.

16. Administración de una vacuna (atenuada) viva en los 28 días anteriores al inicio previsto de la terapia del estudio o necesidad conocida de esta vacuna durante el tratamiento.

17. Paciente bajo un régimen de protección legal (tutela, curatela, salvaguarda judicial) o decisión administrativa o incapaz de dar su consentimiento.

18. Imposibilidad de someterse al seguimiento médico del estudio por motivos geográficos, sociales o por enfermedad psiquiátrica.