Estudio de ORIC-114 en pacientes con tumores sólidos avanzados que presentan una alteración en EGFR o HER2.

Criterios de inclusión:

• Tumor sólido localmente avanzado o metastásico confirmado histológica o citológicamente con una mutación de inserción en el exón 20 de EGFR o HER2, o una mutación atípica de EGFR, según lo determinado por cualquier método de prueba diagnóstica basada en ácidos nucleicos, o amplificación/sobreexpresión de HER2, según lo determinado por una prueba de inmunohistoquímica (IHC) o hibridación in situ (ISH).

1. Parte I, escalada de dosis (CERRADA): cualquier tumor sólido con:

• Mutación de inserción en el exón 20 de EGFR
• Mutación de inserción en el exón 20 de HER2
• Mutaciones atípicas de EGFR (solo en NSCLC) (Apéndice 8)
• Amplificación o sobreexpresión de HER2 (HER2+)
• Pacientes que previamente recibieron y progresaron tras las terapias estándar disponibles, y para quienes se considera que una terapia estándar adicional no es adecuada o es intolerable.

2. Parte I, ampliación (EN CURSO):

• Cohorte IA: pacientes con cáncer de mama HER2+ que previamente recibieron y progresaron tras las terapias estándar disponibles, y para quienes se considera que una terapia estándar adicional no es adecuada o es intolerable.
• Cohorte IB: pacientes con NSCLC con mutación de inserción en el exón 20 de EGFR que previamente recibieron tratamiento con quimioterapia y amivantamab.
• Cohorte IC: pacientes con NSCLC sin tratamiento previo con mutación de inserción en el exón 20 de EGFR.
• Cohorte ID: pacientes con NSCLC sin tratamiento previo con mutaciones atípicas de EGFR.

3. Parte II, optimización de la dosis (EN CURSO): pacientes con NSCLC con:

• Cohorte IIA: mutación de inserción en el exón 20 de EGFR; los pacientes deben haber recibido quimioterapia basada en platino u otro régimen de quimioterapia si la quimioterapia basada en platino estaba contraindicada. Además, los pacientes deben ser pacientes que no han recibido un agente dirigido al exón 20 de EGFR, es decir, deben haber rechazado o no ser elegibles para todas las terapias dirigidas al exón 20 disponibles con beneficio demostrado.
• Cohorte IIB: mutación de inserción en el exón 20 de HER2; los pacientes deben haber recibido quimioterapia basada en platino u otro régimen de quimioterapia si la quimioterapia basada en platino estaba contraindicada. Además, los pacientes deben ser pacientes que no han recibido un TKI dirigido al exón 20 de HER2.
• Cohorte IIC: mutación atípica de EGFR; los pacientes pueden haber recibido previamente un TKI de EGFR.
• Consentimiento y capacidad para someterse a una biopsia pretratamiento.
• Enfermedad medible según RECIST 1.1.
• Afectación del SNC, que esté previamente tratada y controlada, o no tratada y asintomática.
• Estado funcional ECOG de 0 o 1.
• Función orgánica adecuada.

Criterios de exclusión:

• Mutación EGFR T790M conocida.
• Enfermedad leptomeníngea y compresión de la médula espinal.

-- Excepto si se ha informado radiográficamente de la enfermedad leptomeníngea en la resonancia magnética basal, pero no se sospecha clínicamente por el investigador; el sujeto debe estar libre de síntomas neurológicos de la enfermedad leptomeníngea.

• Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV o cardiomiopatía no isquémica grave, angina inestable o mal controlada, infarto de miocardio o arritmia ventricular en los últimos 6 meses.
• Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial (EPI), EPI inducida por fármacos, neumonitis por radiación que requirió tratamiento con esteroides, o cualquier evidencia de EPI clínicamente activa.
• Infección conocida sintomática por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
• Infección activa conocida que requiera tratamiento o antecedentes de virus de la hepatitis B (VHB) o virus de la hepatitis C (VHC). Se permite que los pacientes sean positivos para HBsAg, pero con niveles normales de ADN del VHB.
• Enfermedad gastrointestinal activa (por ejemplo, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa o síndrome de intestino corto) u otros síndromes de malabsorción.
• Cualquier otra condición médica, psicológica o adictiva grave y no controlada concurrente.