BXQ-350 en pacientes con carcinoma colorrectal metastásico de diagnóstico reciente.

Criterios de inclusión:

Los participantes que cumplan los siguientes criterios serán considerados elegibles para participar en el estudio clínico:

1. Edad ≥ 18 años en el momento de firmar el consentimiento informado.

2. Los participantes deben tener adenocarcinoma metastásico de colon/recto en estadio IV, diagnosticado recientemente.

3. Deben presentar enfermedad medible al inicio, según los criterios RECIST 1.1, según lo determine el investigador del centro local/evaluación radiológica.

4. Deben tener una esperanza de vida > 3 meses.

5. Deben tener un estado funcional ECOG de 0 o 1.

• Los participantes que no puedan caminar debido a parálisis, pero que puedan sentarse sin ayuda/restricción y controlar una silla de ruedas, se considerarán ambulatorios a los efectos de la evaluación del estado funcional.

6. Deben tener una función hepática aceptable, definida como:

• Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) para el centro de estudio; en los participantes con síndrome de Gilbert conocido, la bilirrubina total ≤ 3 veces el LSN, con bilirrubina directa ≤ 1,5 veces el LSN).
• Transaminasa aspartato (AST), transaminasa glutámico oxaloacética sérica (SGOT), transaminasa alanina (ALT), transaminasa glutámico pirúvica sérica (SGPT) ≤ 3 veces el LSN (si hay metástasis hepáticas, se permite ≤ 5 veces el LSN).
• Albúmina sérica ≥ 3 g/dL.

7. Deben tener una función renal aceptable, definida como:

• Depuración de creatinina ≥ 50 mL/min calculada mediante la fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft 1976): CCr = {((140 - edad) x peso kg) / (72 x SCr)} x 0,85 (si es mujer).
• Proteínas en tira reactiva de orina < 1 + (30-70 mg/dL), relación proteína/creatinina en orina < 1, O 24 horas de proteínas en orina < 1 g/24 horas.

8. Deben tener una función de la médula ósea aceptable, definida como:

• Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1.500 células/mm3.
• Recuento de plaquetas ≥ 100.000 células/mm3 (sin soporte, sin transfusión en los 7 días previos a la inclusión).
• Hemoglobina > 9,0 g/dL (sin soporte, sin transfusión en los 7 días previos a la inclusión).

9. Deben tener parámetros de coagulación aceptables (se permite la anticoagulación), definidos como:

• Relación de normalización internacional ≤ 2 veces el LSN, a menos que esté en tratamiento con anticoagulantes o el tiempo de protrombina esté dentro de los límites normales.
• Tiempo de tromboplastina parcial activada dentro de los límites normales.

10. Deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo sérica en la fase de selección (solo mujeres en edad fértil). No aplicable a las participantes que son quirúrgicamente estériles (es decir, salpingectomía bilateral, ooforectomía bilateral o histerectomía completa) o que son postmenopáusicas. Se considerará que las mujeres son postmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses sin una causa médica alternativa.

11. El uso de anticonceptivos por parte de hombres y mujeres debe ser coherente con las regulaciones locales con respecto a los métodos de anticoncepción para aquellos que participan en estudios clínicos. Las mujeres en edad fértil cuyos compañeros no estén esterilizados y los participantes masculinos no esterilizados cuyas parejas sexuales sean mujeres en edad fértil deben abstenerse de la actividad sexual o aceptar el uso de un método anticonceptivo aceptable de acuerdo con las siguientes pautas:

• La fiabilidad de la abstinencia sexual para la elegibilidad de la inclusión de hombres y/o mujeres debe evaluarse en relación con la duración de todo el período de riesgo asociado con las intervenciones del estudio y el estilo de vida preferido y habitual del participante. La abstinencia sexual total es un método aceptable siempre que sea el estilo de vida habitual del participante. La abstinencia periódica (por ejemplo, calendario, ovulación, métodos sintotérmicos o postovulatorios), el método del ritmo y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.
• Participantes masculinos no esterilizados:

• Deben utilizar un método anticonceptivo aceptable, como un preservativo masculino más espermicida, durante todo el período de riesgo asociado con las intervenciones del estudio, que incluye la duración total del estudio y el período de eliminación del fármaco (6 meses después de la última dosis de la intervención del estudio) y deben abstenerse de la donación o el almacenamiento de esperma durante este período.
• Los hombres vasectomizados se consideran fértiles y aún deben usar un preservativo masculino más espermicida, como se indica anteriormente.
• Incluso si la pareja femenina está embarazada, los participantes masculinos aún deben usar un preservativo más espermicida, como se indica anteriormente.
• Las parejas femeninas (en edad fértil) de los participantes masculinos también deben utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz durante todo el período de riesgo asociado con las intervenciones del estudio, como se describe anteriormente.
• Mujeres en edad fértil:

• Deben utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz y evitar la lactancia durante todo el período de riesgo asociado con las intervenciones del estudio, que incluye la duración total del estudio y el período de eliminación del fármaco (9 meses después de la última dosis de la intervención del estudio) y deben abstenerse de la donación o el almacenamiento de óvulos durante este período.
• Los compañeros masculinos no esterilizados también deben utilizar un preservativo masculino más espermicida durante todo el período de riesgo asociado con las intervenciones del estudio, como se describe anteriormente.
• Se define como un método anticonceptivo altamente eficaz aquel que produce una baja tasa de fracaso (inferior al 1% anual) cuando se utiliza de forma constante y correcta. Tenga en cuenta que algunos métodos anticonceptivos no se consideran altamente eficaces. El método o los métodos elegidos por los participantes deben confirmarse como altamente eficaces antes de la inclusión en el estudio.

12. El participante es capaz de dar su consentimiento informado por escrito, lo que incluye el cumplimiento de los requisitos y las restricciones que figuran en el formulario de consentimiento informado (FCI) y en este protocolo.

Criterios de exclusión:

Los participantes no deben cumplir ninguno de los siguientes criterios:

1. Presentar deficiencia en la reparación del desajuste del ADN o inestabilidad de microsatélites (MSI) confirmada a nivel local - cáncer colorrectal en estadio IV.

2. Los participantes con metástasis cerebrales pueden participar siempre que estén clínicamente estables durante al menos 4 semanas antes de la inclusión en el estudio, no presenten evidencia de nuevas metástasis cerebrales o metástasis cerebrales en aumento y hayan interrumpido el uso de esteroides durante al menos 7 días.

3. Tener una neoplasia maligna concurrente o haber tenido otra neoplasia maligna en los últimos 5 años antes de la fase de selección que se espera que altere la esperanza de vida o pueda interferir con la evaluación de la enfermedad.

4. Tener diabetes mellitus tipo 1 o 2.

5. Tener encefalopatía posterior reversible.

6. Tener antecedentes de perforación gastrointestinal activa o fístula gastrointestinal.

7. Tener antecedentes familiares de neuropatía genética/familiar.

8. Tener neuropatía clínica preexistente ≥ grado 2 según CTCAE v5.0 por cualquier causa.

9. Haber sido sometido a una cirugía mayor que no sea un procedimiento ambulatorio menor en los 28 días anteriores a la aleatorización o no haberse recuperado de los efectos secundarios importantes de la cirugía si han transcurrido más de 4 semanas desde la cirugía.

10. Tener hipertensión mal controlada a pesar del uso de antihipertensivos, definida como presión arterial > 150/90 mmHg en al menos 2 determinaciones repetidas en días diferentes durante el período de selección.

11. Tener antecedentes de disfunción cardíaca, que incluyen:

• Infarto de miocardio en los 6 meses anteriores al inicio de la fase de selección.
• Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva documentada (clasificación funcional de la New York Heart Association III-IV) en los 6 meses anteriores al inicio de la fase de selección.
• Cardiomiopatía activa.
• Electrocardiograma con QTc > 470 milisegundos en la fase de selección.

12. Tener infecciones graves (agudas o crónicas) no controladas, incluidas el VIH, la hepatitis B o C.

13. Tener curación deficiente de heridas activa (curación retardada, infección de la herida o fístula).

14. Tener evidencia de sangrado clínicamente significativo activo (por ejemplo, sangrado gastrointestinal, hemoptisis o hematuria masiva) en la fase de selección. No tener diátesis hemorrágica, hemorragia o eventos trombóticos arteriales/venosos en los 6 meses anteriores al inicio de la fase de selección, incluido el accidente isquémico transitorio, el accidente cerebrovascular, la angina inestable o la angina que requiera intervención quirúrgica o médica en los últimos 6 meses, o el infarto de miocardio. Los pacientes con enfermedad arterial periférica clínicamente significativa (es decir, claudicación con menos de una manzana) o cualquier otro evento trombótico arterial también son inelegibles.

15. Estar amamantando o embarazada, confirmado por una prueba de laboratorio de gonadotropina coriónica humana (hCG) sérica positiva.

16. Tener otra condición médica concurrente grave y/o no controlada que, a juicio del investigador, contraindique la participación del paciente en el estudio clínico u obscure la evaluación adecuada de la seguridad y la toxicidad del régimen prescrito.

17. Haber recibido tratamiento previo con algún fármaco de investigación en los 4 semanas (28 días) anteriores a la aleatorización.

18. Haber recibido tratamiento previo con quimioterapia neurotóxica, que incluye, entre otros, oxaliplatino, cisplatino, un taxano o un alcaloide de la vinca.

19. Haber recibido tratamiento previo con algún agente anti-VEGF.

20. Estar recibiendo algún agente para el tratamiento, la prevención o con eficacia conocida/hipotetizada para la neuropatía periférica; que incluye, entre otros, gabapentina, pregabalina, venlafaxina, duloxetina, amitriptilina, nortriptilina o crema tópica antineurópática.

21. Tener sensibilidad conocida a los componentes de BXQ-350 (SapC y DOPS).