Una terapia combinada que incluye inmunoterapia anti-PD-1 en cáncer de recto MSS con metástasis distal resecable.

Criterios de inclusión:

• Edad de 18 a 75 años;
• El paciente firma el consentimiento informado;
• Puntuación ECOG de 0 a 1;
• Colonoscopia y biopsia inicial: adenocarcinoma;
• Resonancia magnética (RM): cáncer de recto localizado a menos de 10 cm del ano;
• Las pruebas de imagen confirman la presencia de metástasis medibles en el hígado o el pulmón, que se consideran aceptables según el criterio del equipo multidisciplinar (MDT);
• Sin tratamiento previo;
• Los pacientes deben tener una función orgánica adecuada;
• No debe haber contraindicaciones para la cirugía o la quimiorradiación;
• Los resultados de las pruebas relevantes obtenidas en los 7 días previos a la primera dosis deben cumplir los siguientes requisitos:

1. Análisis de sangre de rutina (sin transfusión de sangre en los 7 días previos al cribado, sin corrección con fármacos estimulantes de la hematopoyesis):

• Hb ≥ 90 g/L;
• Conteo de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L; conteo de leucocitos (LC) ≥ 0,5 × 10^9/L;
• Conteo de plaquetas (PLT) ≥ 100 × 10^9/L;
• Conteo de leucocitos (WBC) ≥ 3,0 × 10^9/L, ≤ 15 × 10^9/L;

2. Análisis de bioquímica sanguínea (sin transfusión de sangre o albúmina en los 7 días previos al cribado):

• ALT, AST ≤ 1,5 veces el límite superior normal (ULN);
• ALP ≤ 2,5 veces el ULN;
• TBIL ≤ 1,5 veces el ULN;
• Cr ≤ 1,5 veces el ULN, CrCL ≥ 50 ml/min;
• PT, APTT ≤ 1,5 veces el ULN, INR ≤ 1,5 veces el ULN (sin recibir anticoagulación);

3. La TSH debe estar dentro del rango normal; si la TSH está fuera del rango normal, se deben investigar la FT3 y la FT4. Si no se pueden obtener los resultados de las pruebas de FT3/FT4, se pueden aceptar la T3 y la T4. Si el nivel de T3/T4 es normal, se pueden seleccionar los pacientes.

4. Análisis de orina: proteína en orina < 2+; si la proteína en orina ≥ 2+, la cuantificación de la proteína en orina de 24 horas debe ser ≤ 1 g;

5. Ecocardiografía: FEVI ≥ 55%;

6. Electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones: QTcF corregido por Fridericia < 470 mseg.

• Tiempo de supervivencia previsto > 6 meses;
• El estado genético de KRAS, NRAS, BRAF y HER2 debe estar claro;
• Pacientes con estabilidad de microsatélites o defectos en las proteínas de reparación de errores de emparejamiento (mismatch repair);
• Los pacientes deben estar dispuestos y ser capaces de seguir el protocolo durante el estudio, incluido el cumplimiento del tratamiento y las visitas de seguimiento y exploración programadas.

Criterios de exclusión:

Los pacientes no serán incluidos en este estudio si cumplen alguno de los siguientes criterios:

1. Antecedentes de enfermedad relacionada con el tumor y tratamiento:

1. Edad < 18 o > 75 años;

2. otra neoplasia maligna en los últimos 5 años, excepto carcinoma in situ del cuello uterino o carcinoma de células escamosas de la piel, o carcinoma basocelular de la piel ampliamente controlado, que hayan sido tratados adecuadamente;

3. derrame pleural maligno o ascitis maligna;

4. pacientes con comorbilidades médicas graves que impiden la radioterapia y la cirugía;

5. tratamiento previo;

6. evidencia clínica o radiológica de compresión de la médula espinal o un tumor a menos de 3 mm de la médula espinal en la RM;

7. la presencia de metástasis a distancia además del hígado y los pulmones, incluidos cerebro, hueso, ovario, peritoneo y múltiples metástasis en los ganglios linfáticos retroperitoneales;

8. Pacientes que, según el criterio del equipo multidisciplinar (MDT), se consideran aptos para utilizar un tratamiento sistémico intensivo para lograr la conversión;

9. diagnóstico patológico de carcinoma de células indiferenciadas;

10. pacientes con inestabilidad de microsatélites o dMMR;

11. pacientes con obstrucción intestinal, perforación intestinal, hemorragia intestinal, etc., que requieran una resección quirúrgica de emergencia;

2. Comorbilidades y antecedentes de tratamiento:

1. Presencia de trastornos de inmunodeficiencia, incluidos los trastornos de inmunodeficiencia primaria (por ejemplo, causados por factores genéticos) o los trastornos de inmunodeficiencia secundaria (por ejemplo, causados por la infección por el VIH o el tratamiento relacionado con los agentes inmunológicos, etc.);

2. Presencia de cualquier enfermedad autoinmune que aún requiera tratamiento o antecedentes de enfermedad autoinmune, incluyendo, entre otras, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad reumática de la válvula cardíaca, glomerulonefritis, etc. Excluyendo el hipotiroidismo debido a la tiroiditis autoinmune que solo requiere terapia de reemplazo hormonal y la diabetes tipo I con glucosa en sangre manejable y estable;

3. neumonía intersticial conocida o sospechada; otra enfermedad pulmonar moderada a grave que pueda interferir con la detección o el manejo de la toxicidad pulmonar relacionada con el fármaco y afectar gravemente la función respiratoria, incluyendo fibrosis pulmonar idiopática, neumonía mecanizada/bronquiolitis obliterante, etc.;

4. enfermedad cardiovascular grave, incluyendo, entre otras, afecciones que cumplen los criterios de la NYHA (clase III o superior), o infarto de miocardio o accidente cerebrovascular (isquemia cerebral, infarto cerebral sintomático, etc.) que ocurrieron en los 3 meses previos a la primera dosis, o arritmia inestable o angina de pecho inestable con enfermedad de las arterias coronarias que ocurrieron en el mes previo a la primera dosis, o insuficiencia cardíaca congestiva, o síndrome de la vena cava superior sintomático preexistente, etc.;

5. un evento trombótico arteriovenoso, como trombosis venosa profunda y embolia pulmonar, en los últimos 3 meses;

6. antecedentes de vacunación con vacuna atenuada viva en los 28 días previos a la primera dosis del estudio o necesidad prevista de vacunación con vacuna atenuada viva durante el estudio;

7. hepatitis B activa (definida como resultado positivo en la prueba del antígeno de superficie del virus de la hepatitis B [HBsAg] y valor de la prueba de ADN-VHB ≥ 500 UI/ml);

8. Hepatitis C (definida como resultado positivo en la prueba del anticuerpo del virus de la hepatitis C [HCV-Ab]);

9. antecedentes de infección por tuberculosis o tratamiento en el año previo a la firma del consentimiento informado;

10. presencia de infección grave en las 4 semanas previas a la primera dosis, incluyendo, entre otras, bacteriemia que requiere hospitalización, neumonía grave, etc.; o infección activa que requiere terapia antibiótica sistémica según el grado ≥ 2 de la NCI-CTCAE v5.0 en las 2 semanas previas a la primera dosis, o fiebre inexplicable > 38,5 °C durante el cribado/antes de la primera dosis (a discreción del investigador, debido a causas oncológicas, la fiebre debida a causas tumorales puede ser incluida);

11. trasplante alogénico de médula ósea o trasplante de órganos sólidos previo o previsto;

12. hemoptisis con un máximo diario de hemoptisis de aproximadamente ≥ 2,5 ml en los 2 meses previos a la firma del consentimiento informado; síntomas de sangrado clínicamente significativos o una clara tendencia al sangrado en el mes previo a la firma del consentimiento informado, por ejemplo, sangrado gastrointestinal, úlcera gástrica sangrante, sangre oculta en heces ++ en la línea de base, vasculitis; trastornos de sangrado y trombosis hereditarios o adquiridos conocidos, por ejemplo, hemofilia, alteración de las habilidades de coagulación, trombocitopenia, hipersplenismo, etc.;

13. coagulación anormal (INR > 1,5 o APTT > 1,5 × ULN) con tendencia al sangrado o sometimiento a trombólisis o necesidad de anticoagulación a largo plazo con warfarina o heparina, o necesidad de terapia antiplaquetaria a largo plazo (aspirina ≥ 300 mg/día o clopidogrel ≥ 75 mg/día);

14. neuropatía periférica ≥ grado 2 según la NCI-CTCAE v5.0;

15. comorbilidades de otras enfermedades infecciosas que no son adecuadas para la participación en este estudio.