Estudio de interacción farmacocinética de fruquintinib con sustratos de P-gp y BCRP.

Criterios de inclusión:

1. El sujeto es hombre o mujer de entre 18 y 55 años (inclusive) en el momento del consentimiento informado.

2. El sujeto tiene un índice de masa corporal (IMC) >18 y ≤29 kg/m² en la evaluación inicial.

3. Las mujeres deben tener un potencial de fertilidad nulo (por ejemplo, posmenopáusicas [definido como la cesación de todos los períodos menstruales durante al menos 1 año sin una causa médica alternativa, y confirmado por la prueba de la hormona folículo estimulante (FSH) ≥40 UI/L] o esterilizadas quirúrgicamente mediante histerectomía, ooforectomía bilateral o ligadura bilateral de trompas).

4. Los hombres con parejas con potencial de fertilidad deben usar siempre un preservativo y deben aceptar, además, el uso de una o más formas de anticoncepción altamente eficaces, que den como resultado una baja tasa de fracaso (<1% por año) cuando se utilicen de forma constante y correcta, a partir del período de evaluación inicial, durante todo el período del estudio y durante 90 días después de la administración de la última dosis del fármaco del estudio. Estos métodos incluyen:

1. Anticoncepción hormonal oral (estrógeno/progestágeno combinado o solo progestágeno) asociada con la inhibición de la ovulación.

2. Dispositivo intrauterino (DIU).

3. Sistema intrauterino liberador de hormonas (SIU).

4. Ligadura bilateral de trompas.

5. Vasectomía.

6. Abstinencia sexual total, de acuerdo con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto.

La anticoncepción altamente eficaz siempre debe combinarse con un método de barrera adicional (por ejemplo, diafragma con espermicida).

5. El sujeto debe proporcionar un consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento de evaluación específico del estudio.

6. El sujeto está dispuesto y es capaz de cumplir con todos los aspectos del protocolo, según lo determine el investigador.

Criterios de exclusión:

1. Los resultados de las pruebas de laboratorio clínico del panel de coagulación (relación normalizada internacional [INR], tiempo de protrombina y tiempo de tromboplastina parcial activada) deben estar dentro de los rangos de referencia normales del laboratorio o considerados no clínicamente significativos por el investigador y el patrocinador.

2. El sujeto presenta alteraciones significativas en los análisis de laboratorio renales, incluida una tasa de filtración glomerular estimada <80 ml/min, según lo calculado por la ecuación de la Colaboración Epidemiológica de la Enfermedad Renal Crónica (CKD-EPI).

3. El sujeto tiene antecedentes conocidos de cirugía gastrointestinal o cualquier condición que pueda afectar la absorción del fármaco (por ejemplo, colecistectomía, gastrectomía, aclorhidria, úlcera péptica, antecedentes de cirugía o resección gástrica o intestinal). Se permite la apendicectomía y la reparación de hernias.

4. El sujeto ha padecido una enfermedad clínicamente significativa en las 8 semanas anteriores o una infección clínicamente significativa en las 4 semanas anteriores a la primera dosis.

5. El sujeto presenta evidencia de una desviación clínicamente significativa de la normalidad en el examen físico, los signos vitales o las determinaciones de laboratorio clínico en la evaluación inicial o en la revisión del día -1 (línea de base).

6. El sujeto tiene una presión arterial sistólica >140 mmHg o una presión arterial diastólica >90 mmHg.

7. El sujeto presenta una alteración significativa en el electrocardiograma (ECG), que incluye un prolongación marcada del intervalo QT/QTc en la línea de base (por ejemplo, demostración repetida de un intervalo QTcF >480 mseg), o tiene antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado o muerte súbita.

8. El sujeto tiene antecedentes de tabaquismo o consumo de sustancias que contienen nicotina en los 2 meses anteriores, según lo determine la historia clínica o el informe verbal del sujeto y se confirme mediante una prueba de cotinina en la revisión para cada período de tratamiento.

9. El sujeto tiene antecedentes de abuso de drogas o alcohol en los 6 meses anteriores a la evaluación inicial o una prueba de drogas en orina positiva en la evaluación inicial o en la revisión para cada período de tratamiento.

10. El sujeto ha sido diagnosticado con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) o ha realizado pruebas que resultan positivas para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC).

11. El sujeto ha participado en un ensayo clínico de otro fármaco antes de la evaluación inicial, y el tiempo transcurrido desde el último uso de otro fármaco del estudio es inferior a 5 veces la vida media o 4 semanas, lo que sea más largo, o el sujeto está actualmente inscrito en otro ensayo clínico.

12. El sujeto ha consumido pomelo, achiote, naranjas de Sevilla o sus productos en los 7 días anteriores a la primera dosis.

13. El sujeto ha consumido preparados/medicamentos herbales, incluidos, entre otros, kava, efedra (ma huang), Ginkgo biloba, dehidroepiandrosterona (DHEA), yohimbe, serenoa repens y ginseng, en los 7 días anteriores a la primera dosis.

14. El sujeto ha experimentado una pérdida o aumento de peso de >10% en las 4 semanas anteriores a la primera dosis, según lo indicado por la historia clínica y el peso en la evaluación inicial y la revisión.

15. El sujeto ha recibido sangre o productos sanguíneos en las 4 semanas anteriores o ha donado sangre o productos sanguíneos en las 8 semanas anteriores a la primera dosis o ha donado glóbulos rojos dobles en las 16 semanas anteriores a la primera dosis.

Protocolo del estudio clínico 2021-013-00US3 Protocolo original de fruquintinib HUTCHMED Limited Página 32 CONFIDENCIAL

16. El sujeto ha utilizado cualquier medicamento de venta libre (OTC) o medicamento recetado que pueda afectar el ácido gástrico (inhibidores de la bomba de protones [IBP], bloqueadores H2 o antiácidos de acción local) o que inhiba la CYP3A, la P-gp o la BCRP en particular, en los 2 semanas anteriores a la primera dosis.

17. El sujeto ha utilizado inductores de la CYP3A (incluido el hipérico) en los 30 días anteriores a la primera dosis.

18. El sujeto es alérgico a alguno de los fármacos del estudio (o sus excipientes) que se administrarán en este estudio.

19. La participante es mujer, está embarazada, amamantando o en período de lactancia.

20. El sujeto es hombre y tiene previsto donar esperma o tener un hijo en los 3 meses siguientes a la administración del fármaco del estudio.

21. El sujeto presenta alguna condición que, en opinión del investigador o del patrocinador, lo haga inadecuado para el estudio, o que, en opinión del investigador, no sea probable que complete el estudio por cualquier motivo.

Se puede realizar una repetición de las evaluaciones de laboratorio en la evaluación inicial y en la revisión, a discreción del investigador.