Un estudio de NTX-1088, un anticuerpo monoclonal dirigido al receptor del poliovirus (PVR, CD155), como monoterapia y en combinación con pembrolizumab.

Criterios de inclusión:

1. El paciente debe presentar evidencia histológica o citológica de un cáncer sólido maligno avanzado (localmente avanzado o metastásico) que se sepa que expresa PVR, incluyendo carcinoma colorrectal (MSI-H y MSS sin metástasis hepáticas), carcinoma hepatocelular, carcinoma gástrico/de la unión gastroesofágica/esofágico, cáncer de pulmón no microcítico (CPNM), carcinoma endometrial, carcinoma cervical, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (CCEHC), carcinoma de células renales (CCR), melanoma cutáneo, carcinoma de células basales (CCB) u otro tipo de tumor aprobado por el médico responsable.

2. Excepto en los casos de escalada de dosis con pembrolizumab para pacientes en los que los anticuerpos monoclonales dirigidos contra PD-1 como monoterapia son el tratamiento estándar, los pacientes incluidos en las fases de escalada de dosis deben presentar una enfermedad que sea resistente o que haya recidivado tras la administración de la terapia sistémica estándar disponible, o para la que no exista una terapia sistémica estándar o una terapia razonable, según el criterio del médico, que probablemente produzca un beneficio clínico, o si dicho tratamiento ha sido rechazado por el paciente. Debe proporcionarse documentación del motivo para los pacientes que no hayan recibido una terapia estándar que probablemente produzca un beneficio clínico.

3. El paciente debe haber recibido un máximo de 4 terapias sistémicas previas. Los casos especiales de >4 terapias sistémicas previas se discutirán entre el investigador y el equipo médico del patrocinador.

4. Se requerirá una biopsia tumoral reciente si el procedimiento de biopsia no representa un riesgo significativo, definido como un procedimiento sin mortalidad ni morbilidad importante en el entorno clínico del paciente y en la institución que realiza el procedimiento, y se estima que es ≥2%. El médico responsable debe ser contactado para revisar la documentación del riesgo de la biopsia.

1. Los pacientes incluidos en la fase de escalada de dosis a dosis relevantes de NTX-1088 (es decir, NTX-1088 a una dosis >400 mg) deberán someterse a una biopsia tumoral durante el período de selección y al final del ciclo 2 (±7 días desde el día 1 del ciclo 3), si el procedimiento no representa un riesgo significativo, según lo definido anteriormente.

2. Los pacientes incluidos en la fase de expansión deberán someterse a una biopsia tumoral durante el período de selección y al final del ciclo 2 (±7 días desde el día 1 del ciclo 3), si el procedimiento no representa un riesgo significativo, según lo definido anteriormente.

5. El paciente debe presentar una enfermedad que sea medible según los criterios RECIST, versión 1.1 (APÉNDICE A), según lo evalúe el investigador/radiólogo del centro local. Para los pacientes con radioterapia previa, las lesiones medibles deben estar fuera de cualquier campo de radiación previo, a menos que se haya documentado la progresión de la enfermedad en ese sitio después de la radiación.

6. El paciente debe tener ≥18 años el día de la firma del formulario de consentimiento informado.

7. El paciente debe tener un ECOG PS de ≤1.

8. El paciente debe tener una esperanza de vida de >3 meses.

9. El paciente debe presentar una función orgánica basal adecuada, según lo demuestre lo siguiente:

a. CrCl ≥30 mL/min, calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault: i. CrCl (masculino) = (\[140-edad\] × peso en kg)/ (creatinina sérica ×72) ii. CrCl (femenino) = CrCl (masculino)×0,85 b. Bilirrubina ≤1,5×LSN. c. AST y ALT ≤2,5×LSN. Los pacientes pueden tener ALT y AST <5×LSN si el paciente tiene metástasis hepáticas.

d. Calcio corregido <11 g/dL e. Albúmina >3 g/dL

10. Para los pacientes que no estén tomando warfarina u otros anticoagulantes orales: razón normalizada internacional (RNI) ≤1,5 o tiempo de protrombina (TP) ≤1,5×LSN; y ya sea tiempo de tromboplastina parcial o tiempo de tromboplastina parcial activada (TTP o aTTP) ≤1,5×LSN. Los pacientes que estén tomando warfarina deben estar en una dosis estable que dé como resultado una RNI estable <3,5. Entre los pacientes que reciben otra terapia anticoagulante oral, el TP o el aTTP deben estar dentro del rango terapéutico previsto del anticoagulante y/o las terapias subcutáneas deben ser monitorizadas según el estándar de la institución.

11. El paciente debe presentar una función hematológica basal adecuada, según lo demuestre lo siguiente:

1. Recuento de neutrófilos ≥1,5×109/L.

2. Hemoglobina ≥9 g/dL y no se deben haber realizado transfusiones de glóbulos rojos durante los 14 días anteriores.

3. Recuento de plaquetas ≥100×109/L y no se deben haber realizado transfusiones de plaquetas durante los 14 días anteriores.

12. El paciente debe tener una fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) ≥45%, determinada mediante ecocardiografía (ECO) o gammagrafía de adquisición múltiple (MUGA).

13. Una paciente puede participar si no está embarazada, no está amamantando y se cumple al menos una de las siguientes condiciones:

1. Se ha documentado que está quirúrgicamente esterilizada o es postmenopáusica (amenorrea de 24 meses y hormona folículo estimulante \[FSH\] ≥30 mUI/mL), O

2. Practica una abstinencia real durante al menos 28 días antes del tratamiento del estudio hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del estudio y tiene una prueba de embarazo en suero o en orina negativa dentro de las 72 horas antes de iniciar el tratamiento, o en un momento más cercano a la fecha de inicio del tratamiento, según lo exijan las regulaciones locales/institucionales, O

3. Utiliza 2 métodos de anticoncepción altamente eficaces, incluido 1 método de barrera (condón o diafragma) más otro método, como un método hormonal adecuado (por ejemplo, implantes anticonceptivos, inyectables, anticonceptivos orales) o métodos no hormonales (por ejemplo, dispositivo intrauterino, espermicidas) desde el momento de la selección o al menos 28 días antes de la administración del tratamiento del estudio (lo que ocurra antes) hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del estudio y tiene una prueba de embarazo en suero o en orina negativa dentro de las 72 horas antes de iniciar el tratamiento, o en un momento más cercano a la fecha de inicio del tratamiento, según lo exijan las regulaciones locales/institucionales.

14. Se pueden incluir pacientes masculinos con parejas femeninas en edad fértil si:

1. Se ha documentado que están quirúrgicamente esterilizados (vasectomía), O

2. Practican una abstinencia real hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del estudio, O

3. Utilizan 2 métodos eficaces de anticoncepción, incluido un método de barrera (por ejemplo, condón con espermicida y anticoncepción por parte de la pareja femenina) durante el tiempo que estén en el estudio y durante 3 meses después de la administración de la última dosis del tratamiento del estudio, a menos que sus parejas sean infértiles o estén quirúrgicamente esterilizadas.

15. El paciente ha firmado el formulario de consentimiento informado (FCI) antes de iniciar cualquier procedimiento o tratamiento específico del estudio.

16. El paciente puede cumplir con el calendario de visitas al estudio y otros requisitos del protocolo, incluido el seguimiento para la evaluación de la supervivencia.

17. El paciente tiene acceso venoso suficiente que permita la toma de muestras de plasma/sangre según lo indicado en el protocolo.

Criterios de exclusión: 1. El paciente (solo para el grupo de combinación) debe interrumpir el tratamiento con un fármaco de inmunooncología debido a un evento adverso relacionado con el sistema inmunitario (EA-RI) de grado 3 o superior, excepto los trastornos endocrinos que pueden tratarse con terapia de reemplazo, o debe interrumpir ese tratamiento debido a miocarditis de grado 2 o neumonitis recurrente de grado 2. Esto no se aplica a los EA-RI debidos a un tratamiento previo con terapia celular.

2. El paciente debe haber recibido radioterapia previa dentro de las 2 semanas previas al tratamiento. Los pacientes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación, no deben requerir corticosteroides y no deben haber presentado neumonitis por radiación. Se permite un período de recuperación de 1 semana para la radiación paliativa con un campo limitado ≤2 semanas de radioterapia para enfermedad no del sistema nervioso central (SNC).

3. El paciente debe haber recibido radioterapia en el pulmón con una dosis >30 Gy dentro de los 6 meses previos a la primera dosis del fármaco del estudio.

4. El paciente debe haber recibido tratamiento con terapias oncológicas aprobadas, incluidos la quimioterapia citotóxica, los anticuerpos monoclonales y/o los inhibidores de la tirosina quinasa de molécula pequeña, dentro de los 14 días previos a la administración de la terapia del estudio o durante 5 semividas, lo que sea más corto (42 días para la nitrosourea o la mitomicina C); se permite que los pacientes con cáncer de próstata avanzado que están recibiendo agonistas de la hormona liberadora de luteína (LHRH) participen en el estudio y deben continuar usando estos fármacos durante el tratamiento del estudio.

5. El paciente debe haber recibido un trasplante alogénico de tejido/órgano sólido.

6. El paciente debe haber recibido una vacuna viva o atenuada dentro de los 30 días previos a la primera dosis de la intervención del estudio.

7. El paciente debe haber recibido tratamiento previo con otro fármaco experimental que se dirija a PVR.

8. Si el paciente se sometió a una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente del procedimiento y/o de cualquier complicación de la cirugía antes de comenzar la intervención del estudio.

9. El paciente participa actualmente o ha participado en un estudio de un fármaco experimental o ha utilizado un dispositivo experimental dentro de las 4 semanas o 5 semividas previas, lo que sea más corto, antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.

10. El paciente debe haberse recuperado de todos los EA debidos a terapias previas hasta el grado ≤1 o el valor basal. Los pacientes con alopecia y/o neuropatía de grado ≤2 pueden ser elegibles. Los pacientes con EA relacionados con trastornos endocrinos de grado ≤2 que requieran tratamiento u hormonoterapia pueden ser elegibles. Las toxicidades previas que hayan provocado alteraciones en los valores de laboratorio deben haberse resuelto hasta el grado ≤1, a menos que se permita una alteración de grado superior según los criterios de inclusión. Si se requiere terapia médica para el tratamiento de una alteración en los valores de laboratorio, la dosis y los valores de laboratorio deben ser estables.

11. El paciente tiene una enfermedad autoinmune activa que requirió tratamiento sistémico en el pasado. Los pacientes que no hayan requerido tratamiento sistémico durante al menos dos años pueden ser incluidos si se obtiene el permiso después de discutirlo con el médico responsable. La terapia de reemplazo (por ejemplo, tiroxina, insulina o terapia de reemplazo fisiológica con corticosteroides para insuficiencia adrenal o hipofisaria) no se considera una forma de tratamiento sistémico y está permitida.

12. El paciente tiene un trastorno endocrino no controlado.

13. El paciente tiene una enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (por ejemplo, insuficiencia cardíaca no controlada o cualquier insuficiencia cardíaca de clase 3 o 4 de la New York Heart Association [consulte la sección 8.2.7], angina inestable, antecedentes de infarto de miocardio, angina inestable o accidente cerebrovascular dentro de los 6 meses previos a la inclusión en el estudio, hipertensión no controlada o arritmias clínicamente significativas no controladas con medicación).

14. El paciente tiene antecedentes de (no infecciosa) neumonitis o enfermedad pulmonar intersticial que requirió esteroides o tiene neumonitis o enfermedad pulmonar intersticial actual.

15. El paciente tiene una enfermedad pulmonar clínicamente significativa no controlada (por ejemplo, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, hipertensión pulmonar) que, en opinión del investigador, pondría al paciente en un riesgo significativo de complicaciones pulmonares durante el estudio.

16. El paciente ha tenido una reacción de hipersensibilidad grave (grado ≥3) a pembrolizumab y/o a cualquiera de sus excipientes (solo para la inclusión en el grupo de combinación con pembrolizumab).

17. El paciente tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia sistémica con esteroides crónicos (en dosis superiores a 10 mg diarios de equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio. Se permiten los esteroides inhalados o tópicos en ausencia de una enfermedad autoinmune activa.

18. El paciente tiene una enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, una infección no controlada que requiere tratamiento, coagulación intravascular diseminada, enfermedad psiquiátrica, abuso de drogas o una situación social que limitaría el cumplimiento de los requisitos del estudio.

19. El paciente tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier condición, terapia o alteración en los valores de laboratorio que pueda alterar los resultados del estudio, interferir con la participación del paciente durante toda la duración del estudio o que, en opinión del investigador tratante, no sea lo mejor para que el paciente participe.

20. El paciente tiene un estado positivo conocido para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). No se requiere ninguna prueba del VIH a menos que lo exija la autoridad sanitaria local.

21. Tiene antecedentes conocidos de hepatitis B (definida como antígeno de superficie de la hepatitis B reactivo) o infección conocida activa por el virus de la hepatitis C (definida como ARN del VHC detectado). No se requiere la realización de pruebas de hepatitis B y hepatitis C a menos que lo exija una autoridad sanitaria local.

22. El paciente depende del oxígeno.

23. El paciente tiene alguna condición médica que, en opinión del investigador, coloca al paciente en un riesgo inaceptablemente alto de toxicidades.

24. El paciente tiene una neoplasia maligna activa adicional que está progresando o que ha requerido tratamiento activo en los últimos 3 años. Los pacientes con antecedentes de cáncer con un potencial sustancial de recurrencia deben ser discutidos con el médico responsable antes de la inclusión en el estudio. Los pacientes con los siguientes diagnósticos neoplásicos concomitantes son elegibles: cáncer de piel no melanoma, carcinoma in situ (incluido el carcinoma de células transicionales, la neoplasia intraepitelial del cuello uterino, el cáncer de mama y el melanoma in situ), cáncer de próstata confinado al órgano sin evidencia de progresión.

25. El paciente tiene metástasis activas conocidas en el SNC y/o metástasis carcinomatosas en las meninges. Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas previamente pueden participar siempre que sean radiológicamente estables, es decir, sin evidencia de progresión durante al menos 4 semanas según la repetición de las pruebas de imagen, clínicamente estables y sin necesidad de tratamiento con esteroides durante al menos 14 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Para los pacientes con antecedentes de afectación del SNC, se debe realizar la repetición de las pruebas de imagen durante el cribado del estudio. Sin embargo, no se requiere una prueba de imagen del SNC antes de la inclusión en el estudio a menos que exista una sospecha clínica de afectación del SNC.

26. La paciente está embarazada o amamantando.