NKG2D CAR-T (KD-025) en el tratamiento de tumores sólidos avanzados NKG2DL+.

Criterios de inclusión:

1. Pacientes diagnosticados con tumores sólidos avanzados por histopatología o citología, como cáncer de ovario, colangiocarcinoma y cáncer colorrectal.

2. Pacientes que han fallado al tratamiento estándar, o que no toleran el tratamiento estándar, o para los que no existe un tratamiento estándar; las recomendaciones del tratamiento estándar se refieren a la última versión de las guías de la National Comprehensive Cancer Network (NCCN) o las guías de la Chinese Society of Clinical Oncology (CSCO).

3. Edad entre 18 y 70 años.

4. Puntuación ECOG de 0-1.

5. Esperanza de supervivencia ≥ 3 meses.

6. Los pacientes deben cumplir con los parámetros de coagulación y tener un acceso venoso periférico adecuado para la aféresis, y también deben tener suficientes PBMC para la fabricación de células CAR-T.

7. NKG2DL (según la puntuación integral positiva de 0-12 puntos, puntuación positiva de NKG2DL ≥2) positivo confirmado por inmunohistoquímica. El tejido de la biopsia no debe tener más de 1 año; de lo contrario, se debe obtener material tisular nuevo de una biopsia quirúrgica o diagnóstica reciente.

8. Funciones orgánicas y de médula ósea aceptables, definidas de la siguiente manera: 1) Recuento absoluto de neutrófilos ≥1,5 × 10^9/L, recuento de linfocitos ≥0,5 × 10^9/L, recuento de plaquetas ≥90 × 10^9/L, hemoglobina ≥90 g/L (sin transfusión de sangre o eritropoyetina en los 7 días anteriores); 2) Bilirrubina total ≤2ULN; alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) sérica ≤2,5ULN (≤2,5 veces con metástasis hepáticas); 3) Creatinina ≤1,5ULN o eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m^2 [eGFR = 186 × (edad) - 0,203 × SCr - 1,154 (mg/dl), el momento de la eGFR en mujeres fue de 0,742]; 4) Relación internacional normalizada (INR) o tiempo de protrombina (PT) ≤1,5ULN; 5) Función pulmonar: ≤ disnea de grado 1 (según NCI-CTCAE V5.0), SaO2 ≥ 91%; 6) Función cardíaca: fracción de eyección cardíaca (FEVI) detectada por ecocardiografía o MUGA ≥ 50% 1 mes antes de la inclusión.

9. Los pacientes deben tener lesiones medibles según la definición de RECIST 1.1.

10. Los pacientes deben comprender completamente el estudio y firmar voluntariamente el consentimiento informado.

11. Los pacientes deben aceptar el uso de métodos anticonceptivos aprobados (por ejemplo, píldoras anticonceptivas, métodos de barrera, DIU, medicamentos contraindicados) durante el estudio y durante al menos 12 meses después de la última infusión de células, hasta que no se detecten células CAR-T en dos pruebas PCR consecutivas.

Criterios de exclusión:

1. Pacientes que hayan recibido alguna terapia génica (incluida la terapia con células CAR-T) o cualquier terapia con células T, infección bacteriana, viral o fúngica activa y no controlada después del tratamiento antiinfeccioso (prueba de sangre positiva 72 horas antes de la infusión), sífilis, virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis B activa (ADN de VHB ≥ 500 UI/ml) o hepatitis C (anti-VHC positivo y ARN de VHC superior al límite de detección del método de análisis).

2. Pacientes que tengan una enfermedad autoinmune o un trasplante de órganos, que requieran terapia crónica con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de fármacos inmunosupresores.

3. Antecedentes de enfermedad cardíaca o pulmonar grave, que incluya hipertensión no controlada y cualquier afección que haya ocurrido en los últimos 6 meses: insuficiencia cardíaca congestiva (clasificación funcional de la New York Heart Association ≥ 3), angioplastia coronaria y stents, infarto de miocardio, angina inestable u otra enfermedad cardíaca clínicamente grave.

4. Metástasis y/o patologías clínicamente relevantes en el sistema nervioso central (SNC), como convulsiones, isquemia/hemorragia cerebral, demencia, enfermedades cerebelosas o enfermedades autoinmunes que afecten al SNC.

5. Antecedentes del paciente o evidencia existente de cualquier condición como neuroticismo, psicosis, inmunología, metabolismo y enfermedad infecciosa, en cualquier tratamiento o anomalías de laboratorio que puedan confundir el resultado del estudio, interferir con la participación del paciente durante el estudio o no participar en el mejor interés del paciente con el tratamiento del investigador.

6. Los pacientes tienen antecedentes de neoplasia hematológica o antecedentes concurrentes de otros tumores sólidos malignos primarios, excepto: 1) Pacientes con cáncer de cuello uterino o cáncer de mama in situ que no presenten evidencia de enfermedad durante más de 3 años después del tratamiento radical; 2) Pacientes que hayan recibido una resección definitiva del tumor in situ y que no presenten evidencia de enfermedad durante ≥ 5 años.

7. Recibieron quimioterapia, radioterapia, moléculas pequeñas, terapia biológica contra el cáncer, inmunoterapia u otros fármacos experimentales en los 4 semanas anteriores al inicio del estudio.

8. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.

9. El investigador considera que los pacientes tienen o presentan evidencia histórica actual de cualquier condición, terapia o anomalía de laboratorio que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del paciente en el estudio a tiempo completo y los requisitos del ensayo cooperativo, afecciones médicas, psicológicas, familiares, sociales o geográficas no controladas, o que no participen.