Modelo preclínico de «nueva generación» para metástasis de cáncer colorrectal y carcinomas hepatocelulares.

Recientemente, la oncología ha evolucionado hacia una nueva práctica clínica, más personalizada, denominada Oncología Predictiva (OP).

La OP se basa en nuestro conocimiento sobre la heterogeneidad tumoral, lo que implica que cada enfermedad, y por lo tanto cada paciente, es único. El objetivo de la OP es identificar y administrar el tratamiento adecuado al paciente correcto.

Para ello, la OP requiere pasar por 3 etapas principales:

1. Una buena caracterización del tumor para identificar los candidatos,
2. Un panel bien establecido de fármacos dirigidos a los candidatos identificados,
3. Un modelo relevante para probar funcionalmente estos candidatos.

El primer punto podría abordarse fácilmente con las tecnologías recientes que ahora permiten la secuenciación de nueva generación (NGS) y/o el análisis simultáneo de perfiles transcriptómicos de miles de pacientes. Los dos últimos puntos no se han logrado de manera eficiente hasta el momento, lo que impide que la OP sea realmente eficaz.

De hecho, aunque la NGS permite la identificación de posibles dianas, la presencia de un candidato molecular no implica necesariamente una respuesta funcional obligatoria.

El número de fármacos aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) sigue siendo limitado y las dianas más frecuentes en los tumores sólidos (por ejemplo, RAS, P53, MYC, RB1, etc.) aún no tienen fármacos específicos aprobados para su uso clínico.

Finalmente, los modelos preclínicos disponibles aún presentan muchas desventajas importantes:

* Los quimiogramas en cultivos 2D no son lo suficientemente relevantes como para ser realmente predictivos de la situación in vivo;
* Los xenoinjertos derivados del paciente (PDX) no son adecuados para el uso clínico porque no todos los tumores se injertan y el tiempo necesario para desarrollar un PDX es demasiado largo (varios meses), lo que es incompatible con la historia de la enfermedad (especialmente para los pacientes más graves). Además, el huésped (ratón NOD-SCID) está inmunodeprimido, lo que impide evaluar objetivamente los fármacos de administración por anticuerpos.

Recientemente, la tecnología de cultivo celular 3D ha demostrado su superioridad para predecir la respuesta a los fármacos en comparación con los quimiogramas 2D clásicos. Consiste en cultivar "mini-tejidos", u organoides derivados de tejidos tumorales/sanos, mediante la amplificación de las células madre contenidas en la muestra. Los organoides generados son personalizados y biológicamente relevantes (los organoides se expanden a partir de las células madre del paciente, que se autoorganizan según la arquitectura del tejido del que se originan), son genéticamente estables, su crecimiento es compatible con la historia de la enfermedad del paciente (los organoides crecen en pocas semanas), son fáciles y convenientes de obtener, incluso a partir de pequeñas cantidades de material biológico (0,5 < x < 1 cm3), y se pueden amplificar, congelar y descongelar según sea necesario. Además, los organoides se pueden hacer más complejos mediante la adición de otros tipos de células (fibroblastos, células inmunitarias, etc.). Ninguno de los modelos preclínicos disponibles actualmente reúne todas estas características.

La constitución de un "biobanco de nueva generación" de muestras de hígado (metástasis hepáticas y adenocarcinomas hepatocelulares) sería muy útil en el contexto de la oncología predictiva.

Para ello, es necesario disociar una biopsia y cultivarla en Matrigel™, en presencia de una lista bien definida de factores de crecimiento. Una vez que se establece el cultivo, los organoides se pueden congelar y descongelar según sea necesario.

Nuestro objetivo principal es evaluar la viabilidad de crear un biobanco de organoides derivados del hígado, a partir de metástasis hepáticas de cáncer colorrectal, adenoma y adenocarcinoma hepatocelular (tejidos de desecho).

Las aplicaciones relacionadas con los organoides derivados de tumores son prácticamente ilimitadas, desde ensayos de cribado de fármacos, pruebas de nuevas terapias u originales combinaciones de fármacos, hasta la estratificación de pacientes o la investigación fundamental.

En nuestro caso, estamos interesados en crear este biobanco con la perspectiva de utilizarlo para construir la "siguiente generación de modelos para la oncología predictiva" para estudiar los cánceres relacionados con el hígado y las pruebas de fármacos relacionados. En resumen, queremos implementar estos organoides con células del microambiente para hacer que el modelo global sea más pertinente para las pruebas de fármacos.

Si tiene éxito, la generación de un biobanco de este tipo, que incluya tanto organoides derivados de tumores como su contraparte sana, podría ser de gran ayuda para la comunidad científica y médica.