Células asesinas naturales (NK) en combinación con interleucina-2 (IL-2) e inhibidor del receptor I del factor de crecimiento transformante beta (TGFbeta), vactosertib, en el cáncer.

Criterios de inclusión:

• Los sujetos deben presentar uno de los siguientes:

• Adenocarcinoma de colon o recto localmente avanzado o metastásico confirmado histológicamente
• Adenocarcinoma gástrico, de la unión gastroesofágica o esofágico localmente avanzado o metastásico confirmado histológicamente
• Neoplasia hematológica recidivante o refractaria
• Leucemia mieloide aguda con recaída de enfermedad residual medible (ERM)
• La recaída de ERM se define como la presencia de ≥ 1 de 10-4 células nucleadas según las directrices de la European LeukemiaNet 2021 \[49]: (1) conversión de ERM negativa a ERM positiva, independientemente de la técnica de ERM, o (2) aumento de la ERM ≥1 log10 entre dos muestras positivas medidas en el mismo tejido (sangre periférica o médula ósea) en pacientes con ERM de bajo nivel.
• Los pacientes serán elegibles si han rechazado o no son elegibles para las opciones de tratamiento estándar y si no existe un enfoque estándar para la terapia curativa según las directrices de la NCCN. Los pacientes con tumores sólidos deben haber presentado progresión después de al menos una línea de terapia estándar.
• Las neoplasias hematológicas en el contexto de recaída o refractariedad pueden incluir:

• Leucemia mieloide aguda
• Síndrome mielodisplásico
• Leucemia linfoblástica aguda
• Leucemia mieloide crónica
• Leucemia linfocítica crónica
• Linfoma no Hodgkin
• Linfoma de Hodgkin
• Síndromes mieloproliferativos
• Mieloma de células plasmáticas
• Los sujetos deben haberse recuperado de las toxicidades agudas de la quimioterapia o el trasplante de células madre previas. Cualquier toxicidad vital previa no hematológica (cardíaca, pulmonar, hepática, renal) de la terapia previa debe haberse resuelto a grado 1 o menos. Excepciones: Alopecia; los sujetos con neuropatía sensorial inducida por quimioterapia deben tener grado ≤ 3.
• Edad ≥ 18 años. Dado que actualmente no se dispone de datos sobre la dosis o los eventos adversos relacionados con el uso de células NK en sujetos ≤ 18 años, los niños están excluidos de este estudio.
• Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) ≤ 2
• Los sujetos deben tener una función orgánica y de médula ósea normal, según se define a continuación:

• Bilirrubina sérica total < 2 mg/dl. Si se conoce el síndrome de Gilbert, la bilirrubina total debe ser < 3 mg/dl
• Aspartato aminotransferasa (AST) < 2,5 veces el límite superior institucional normal
• Alanina aminotransferasa (ALT) < 2,5 veces el límite superior institucional normal
• Función pulmonar (DLCO) > 40% del valor esperado corregido por el volumen alveolar y la hemoglobina
• Creatinina sérica ≤ 1,5 veces el límite superior institucional normal
• Hemoglobina ≥ 7,5 g/dL
• Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1.250/mcL para pacientes con cáncer colorrectal (CCR) o ≥ 1.000/mcL para pacientes con neoplasias hematológicas, a menos que el paciente presente afectación de la médula ósea por la neoplasia hematológica
• Recuento de plaquetas ≥ 50.000/mcL; a menos que el paciente presente afectación de la médula ósea por la neoplasia hematológica
• En pacientes con afectación de la médula ósea por neoplasia hematológica, se puede utilizar la transfusión de productos sanguíneos para alcanzar los umbrales de hemoglobina y plaquetas.
• Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos adecuados (método de doble barrera o abstinencia) 4 semanas antes de la inclusión en el estudio y durante toda la participación en el estudio. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa documentada antes de comenzar el régimen de linfodepleción. La capacidad de tener hijos se define según el estándar institucional.
• Los sujetos deben tener la capacidad de comprender y la voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
• Los sujetos deben haber transcurrido al menos 3 semanas entre la última medicación antineoplásica citotóxica y el inicio del régimen preparatorio.

Criterios de exclusión:

• Sujetos que reciben otros agentes experimentales
• Sujetos que requieren terapia con corticosteroides sistémicos (se permiten 10 mg o menos de prednisona o dosis equivalentes de otros esteroides sistémicos).
• Sujetos para los que un posible retraso de 29 días en el tratamiento interferiría con sus posibles opciones terapéuticas
• Los pacientes con afectación maligna activa y no tratada del sistema nervioso central (SNC) deben excluirse de este ensayo clínico debido a su mal pronóstico y porque a menudo desarrollan una disfunción neurológica progresiva que dificultaría la evaluación de los eventos neurológicos y otros eventos adversos. Si existe sospecha clínica de afectación del SNC, será necesaria una imagenología de la cabeza para documentar la ausencia de afectación activa del SNC en pacientes con cáncer colorrectal o esofagogástrico. Los pacientes con neoplasias hematológicas que se hayan sometido a tratamiento para la afectación maligna del SNC no deben presentar evidencia clínica de enfermedad residual del SNC antes de la inclusión en el estudio.
• Antecedentes de reacciones alérgicas a la fludarabina o el ciclofosfamida
• Sujetos con enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección activa o en curso, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Las mujeres embarazadas o en período de lactancia están excluidas de este estudio porque los agentes citotóxicos utilizados como parte del régimen de linfodepleción tienen el potencial de causar efectos teratogénicos o abortivos. Dado que existe un riesgo desconocido, pero potencial, de eventos adversos en los lactantes debido al tratamiento de la madre con quimioterapia de linfodepleción, se debe interrumpir la lactancia materna si la madre participa en el ensayo. Estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio.
• Pacientes seropositivos al VIH en terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con los agentes quimioterapéuticos. Además, estos pacientes tienen un mayor riesgo de infecciones letales cuando se les trata con terapia supresora de la médula ósea.
• Infección crónica activa no tratada por hepatitis B o C. (Las evaluaciones deben incluir antígeno de superficie de la hepatitis B, antígeno de superficie de la hepatitis B, anticuerpo del núcleo de la hepatitis B - total, anticuerpo del núcleo de la hepatitis B, IgM, anticuerpo de la hepatitis C).
• Destinatarios de trasplantes alogénicos previos que presenten erupción que afecte a más del 10% de la superficie corporal atribuida a la enfermedad de injerto contra huésped (EIGH). Los receptores de trasplante de células madre se excluirán si aún están recibiendo inmunosupresión, incluidos los esteroides, para la EIGH o si presentan EIGH activa en cualquier órgano (excepto el 10% de la superficie corporal de la piel, que no requiere tratamiento).
• Sujeto que está tomando medicamentos prohibidos al utilizar vactosertib, según se indica a continuación (consulte el APÉNDICE III). Se recomienda un período de eliminación mínima de 5 vidas medias para los siguientes fármacos antes de la primera dosis.

• Uso concurrente de fármacos o alimentos que son inhibidores potentes conocidos de la CYP3A4, incluidos, entre otros, el zumo de pomelo, el itraconazol, el ketoconazol, el lopinavir/ritonavir, el mibefradil, el voriconazol. El uso tópico de estos medicamentos (si corresponde), como la crema de ketoconazol al 2%, puede estar permitido.
• Uso concurrente de fármacos que son inductores potentes conocidos de la CYP3A4, incluidos, entre otros, la fenitoína, la rifampicina, la hierba de San Juan.
• Uso concurrente de fármacos que son sustratos de la CYP3A4, la CYP1A2, la CYP2B6 con índices terapéuticos estrechos, incluidos, entre otros, la teofilina, la astemizola, la cisaprida, la ciclosporina, la dihidroergotamina, la ergotamina, el sirolimus, el tacrolimus, la terfenadina (la astemizola, la cisaprida y la terfenadina se han retirado del mercado estadounidense).
• Uso concurrente de fármacos que son sustratos sensibles de la CYP3A4, la CYP1A2, la CYP2B6, incluidos, entre otros, el efavirenz, el darunavir, el dasatinib, el everolimus, el lopinavir, el midazolam, el sirolimus, el ticagrelor.
• Intervalo QT corregido para la frecuencia cardíaca utilizando la fórmula de Fridericia (QTcF) ≥ 470 ms calculado a partir de electrocardiogramas de 12 derivaciones.