Un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, de fase IIa, para evaluar naproxeno o aspirina en la modulación de la respuesta inmune contra el cáncer en el síndrome de Lynch.

Criterios de inclusión:

• Los participantes deben tener síndrome de Lynch, definido como el cumplimiento de cualquiera de los siguientes criterios:

1. "Síndrome de Lynch con mutación positiva": portadores o portadores obligados (según el árbol genealógico) de una mutación patógena en uno de los genes de reparación del desajuste del ADN (MMR) (es decir, MLH1, MSH2/EPCAM, MSH6 o PMS2).

2. "Síndrome de Lynch con mutación negativa": pacientes con antecedentes personales de una lesión premaligna deficiente en MMR no esporádica (es decir, pólipo) o un tumor maligno deficiente en MMR no esporádico (donde "deficiente en MMR no esporádico" se define como: inestabilidad de microsatélites alta mediante inmunohistoquímica o pruebas de MSI, o ambas, pero sin evidencia de metilación del promotor de MLH1 en casos con pérdida de MLH1 y PMS2, y/o sin evidencia de mutación de BRAF en casos con pérdida de MLH1 y PMS2), pero las pruebas genéticas de MMR en células germinales mostraron una variante de significado desconocido o un resultado negativo para mutaciones, o se negaron a realizarse pruebas genéticas de MMR en células germinales.

• Los participantes no deben presentar evidencia de enfermedad maligna activa/recurrente durante 6 meses.
• Los participantes deben haber transcurrido al menos 6 meses desde cualquier tratamiento previo dirigido al cáncer (como resección quirúrgica, quimioterapia, inmunoterapia, terapia hormonal o radiación).
• Los participantes deben tener un colon distal y/o mucosa rectal accesibles endoscópicamente (es decir, los participantes deben tener al menos una parte del colon descendente/sigmoide y/o el recto intactos).
• Los participantes deben aceptar someterse a un estudio endoscópico estándar del tracto gastrointestinal inferior (sigmoidoscopia flexible o colonoscopia) con biopsias y una sigmoidoscopia flexible con biopsias, con un intervalo de 12 meses (+14 días).
• Los participantes deben aceptar abstenerse de usar aspirina o AINE o inhibidores de la COX durante la duración del ensayo.
• Edad ≥18 años. Dado que actualmente no se dispone de datos sobre la dosis o los eventos adversos relacionados con el uso a largo plazo de naproxeno o aspirina en pacientes <18 años, los niños quedan excluidos de este estudio, pero serán elegibles para futuros ensayos pediátricos, si corresponde.
• Estado funcional ECOG ≤1 O Karnofsky ≥70%; consulte el Apéndice A.
• Los participantes deben tener una función orgánica y de médula ósea normal, según se define a continuación:

Hemoglobina >10 g/dL o Hematocrito >30% Recuento de leucocitos ≥3.000/microlitro Recuento de plaquetas ≥100.000/microlitro Recuento absoluto de neutrófilos ≥1.500/microlitro Creatinina ≤1,5 x LSN institucional (O TFG >30 ml/min/1,73 m2) Bilirrubina total ≤2 x LSN institucional AST (SGOT) ≤2,5 × LSN institucional ALT (SGPT) ≤2,5 × LSN institucional

• Los efectos del naproxeno sobre el feto humano en desarrollo a la dosis terapéutica recomendada son desconocidos. Por esta razón, y dado que se sabe que los AINE son teratogénicos, las mujeres en edad fértil deben aceptar el uso de métodos anticonceptivos adecuados (hormonales o de barrera) durante toda la participación en el estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada en el momento de la inclusión en el estudio o durante su participación en este estudio, debe informar a su médico del estudio de inmediato. Las mujeres en edad fértil deben aceptar someterse a pruebas de embarazo basales y premedicación.
• Capacidad para comprender y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
• Disposición y capacidad para cumplir con las prohibiciones y restricciones especificadas en el protocolo final aprobado.
• Disposición para someterse a una colonoscopia de cribado estándar anual durante la duración del ensayo clínico.

Criterios de exclusión:

• Individuos con presencia de dos mutaciones somáticas/pérdida de heterocigosidad (LOH) en uno de los cuatro genes MMR (MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2) en un neoplasma deficiente en MMR (definido como un tumor con MSI-H mediante análisis de PCR o pérdida de tinción en una de las cuatro proteínas MMR).
• Individuos que hayan recibido AINE o inhibidores de la COX de cualquier tipo durante >3 días en cualquier momento dentro de las 2 semanas anteriores a la visita de evaluación de elegibilidad inicial. Como excepción, los individuos que reciben aspirina cardioprotectora (por ejemplo, 81 mg por vía oral al día) serán elegibles, siempre que estén dispuestos a suspenderla al menos 7 días antes de comenzar con naproxeno o aspirina en este estudio.
• Individuos que se hayan sometido a una proctocolectomía total (es decir, extirpación de todo el colon y el recto).
• Individuos con úlcera gastroduodenal activa en los 5 años anteriores.
• Individuos con antecedentes de hemorragia gastrointestinal dependiente de transfusiones, perforación gastrointestinal u obstrucción gastrointestinal. Si cualquiera de estos eventos se debiera a una neoplasia del tracto gastrointestinal y la neoplasia se ha extirpado desde entonces, el paciente es elegible.
• Individuos con antecedentes de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, injerto de derivación coronaria o revascularización coronaria invasiva en los 5 años anteriores.
• Los individuos que tomen los medicamentos que se enumeran a continuación no podrán ser aleatorizados a menos que estén dispuestos a suspender los medicamentos (y posiblemente cambiar a medicamentos alternativos no excluidos para tratar las mismas afecciones) al menos 7 días antes de comenzar con naproxeno o aspirina en este estudio. Se puede consultar con el médico de atención primaria del participante, pero no es obligatorio. El uso de los siguientes medicamentos o clases de medicamentos está prohibido durante el tratamiento con naproxeno/aspirina:

• Agentes de investigación;
• AINE: como ketorolaco, sulindaco, ibuprofeno y otros;
• Inhibidores de la COX-2: como celecoxib, rofecoxib y otros inhibidores de la COX-2;
• Agentes antiplaquetarios: como aspirina, clopidogrel, ticlopidina, dipiridamol, abciximab, tirofiban, eptifibatida y prasugrel;
• Anticoagulantes:

• Heparina;
• Heparinoides: como fondaparinux, danaparoide y otros heparinoides;
• Heparinas de bajo peso molecular: como enoxaparina, dalteparina, parnaparina, reviparina, tinzaparina, ardeparina, certoparina, lepidurina, bivalidurina;
• Otros anticoagulantes: argatroban, apixaban, dabigatrán, rivaroxabán, warfarina, acenocumarol, dicumarol, fenindiona y otros anticoagulantes;
• Litio;
• Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y norepinefrina: minalcipran, fluoxetina, paroxetina, nefazodona, citalopram, clovoxamina, escitalopram, flesinoxán, femoxiteno, duloxetina, venlafaxina, vilazodona, sibutramina, desvenlafaxina;
• Anticonvulsivos: fenitoína, parakaldehído, ácido valproico, carbamazepina, trimetadiona, fenobarbital, diazepam, clormetiazol, mefenitoína, etotoína, parametadiona, fenacemida, mefobarbital, oxcarbazepina, zonisamida, piracetam, vigabatrina, felbamato, gabapentina, beclamida, fosfenitoína, stripentol, tiagabina, topiramato, pregabalina, lacosamida, rufinamida, caramiphen;
• Antibióticos y antimicóticos:

o Fluorquinolonas: como ofloxacina, norfloxacina, levofloxacina;

• Otros agentes: teriflunomida, ciclosporina, tacrolimus, ginkgo, gossypol, meadowsweet, feverfew, beta glucano, pentosano, pentoxifilina, cilostazol, erlotinib, pemetrexed, metotrexato, pralatrexato.
• Individuos con insuficiencia renal o insuficiencia renal no controlada.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas al naproxeno o la aspirina.
• Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección activa o en curso, hipertensión no controlada, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Mujeres embarazadas, en período de lactancia o en edad fértil que no estén dispuestas a utilizar un método anticonceptivo fiable. Las mujeres embarazadas quedan excluidas de este estudio porque el naproxeno/AINE es un agente con potencial teratogénico o abortivo. Dado que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en los lactantes debido al tratamiento de la madre con naproxeno o aspirina, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con naproxeno.

Inclusión de mujeres y minorías:

-Los participantes serán hombres y mujeres adultos de todos los grupos raciales y étnicos, que tengan al menos 18 años y que se consideren elegibles para este ensayo. No se reclutarán niños para el ensayo.

Nuestras estrategias de reclutamiento de minorías incluirán la identificación de participantes a través de la Clínica de Cáncer Gastrointestinal de Alto Riesgo Familiar del Centro Oncológico MD Anderson de la Universidad de Texas y la Facultad de Medicina Weill Cornell. Anunciaremos el estudio en sitios web nacionales y de minorías.