Un estudio que evalúa la seguridad y la eficacia de HB0036 en sujetos con tumores sólidos avanzados.

Criterios de inclusión

Los pacientes deben cumplir con todos los siguientes criterios para ser elegibles para participar en este estudio:

1. Sexo masculino o femenino. Edad ≥ 18 años;

2. Fase I: Pacientes con tumores sólidos localmente avanzados, recurrentes o metastásicos confirmados histológica o citológicamente (o carcinoma hepatocelular clínicamente diagnosticado) que no han respondido a todas las terapias estándar conocidas por proporcionar beneficio clínico; [Estos tumores sólidos incluyen, entre otros: cáncer de pulmón no microcítico, carcinoma de células escamosas esofágico, melanoma, carcinomas de células escamosas de cabeza y cuello, carcinoma hepatocelular, adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica, carcinoma de células renales, etc.];

3. Fase II: Cáncer localmente avanzado, recurrente o metastásico documentado histológica o citológicamente. Habrá varios grupos de pacientes específicos para cada tipo de tumor. Grupo de cáncer de pulmón no microcítico avanzado: cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado, recurrente o metastásico documentado histológica o citológicamente; confirmación de la disponibilidad de muestras tumorales representativas en bloques de parafina con fijación en formalina (FFPE) o al menos 5 portaobjetos seriados teñidos o muestras de biopsia fresca (preferible); se permiten muestras obtenidas antes de la quimioterapia adyuvante o neoadyuvante solo si no se puede realizar la biopsia; expresión de PD-L1 tumoral con un TPS ≥ 1%; negativo para marcadores moleculares accionables [incluidos, entre otros: mutaciones del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), mutación de fusión del gen de la quinasa de linfoma anaplásico (ALK), etc.]; evaluado por el investigador como que probablemente se beneficiará de la terapia con el fármaco del estudio; y debe haber presentado al menos un régimen de terapia sistémica previo.

Grupo de otros cánceres avanzados: cáncer localmente avanzado, recurrente o metastásico documentado histológica o citológicamente (carcinoma de células escamosas esofágico, melanoma). Se evaluarán otras histologías tumorales en función de los datos de la fase de escalada de dosis, que pueden proporcionar información sobre la posible eficacia en tumores seleccionados.

4. Al menos una lesión medible (solo se aceptan lesiones evaluables durante la fase de titulación acelerada), según la definición de RECIST v. 1.1, que se define como lesiones no nodales que tengan al menos una dimensión con un tamaño mínimo de 10 mm en el diámetro más largo mediante tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética (RM) o ≥ 15 mm en el eje corto para lesiones nodales. La evaluación radiográfica de la enfermedad al inicio se puede realizar hasta 21 días antes de la primera dosis.

Nota: Las lesiones tumorales situadas en un área previamente irradiada o en un área sometida a otra terapia locorregional no se consideran medibles, a menos que se haya demostrado la progresión de la lesión.

5. Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0-1.

6. Esperanza de vida ≥ 12 semanas.

7. Función orgánica adecuada dentro de los 14 días de la primera dosis, según se define en los siguientes criterios:

a) Hematología

• recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 × 109/L;
• plaquetas (PLT) ≥ 75 × 109/L;
• hemoglobina (HGB) ≥ 90 g/L; Nota: Los tres elementos anteriores requieren que los pacientes no hayan recibido ningún componente sanguíneo o terapia de apoyo con factores de crecimiento celular dentro de las dos semanas previas a la extracción de sangre.

b) Función renal: aclaramiento de creatinina calculado (CrCl) > 50 ml/min (ecuación de Cockcroft-Gault); c) Función hepática:

• AST y ALT ≤ 2,5 × LSN; AST o ALT ≤ 5 × LSN si hay metástasis hepáticas;
• bilirrubina total (BT) ≤ 1,5 × LSN; ≤ 3 × LSN para pacientes con enfermedad de Gilbert; d) Función de coagulación:
• razón normalizada internacional (RNI) o tiempo de protrombina (TP) ≤ 1,5 × LSN (a menos que el paciente esté tomando anticoagulantes orales con una dosis estable); ② tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) ≤ 1,5 × LSN;

8. Las mujeres en edad fértil deben confirmar un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero u orina dentro de los 3 días previos al inicio del tratamiento del estudio; los pacientes fértiles y sus parejas deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante la duración del uso del fármaco del estudio y durante 90 días después de la última administración del fármaco del estudio.

9. Recuperación al grado 0-1 de los eventos adversos (EA) relacionados con la terapia antitumoral previa, excepto alopecia, neuropatía sensorial de grado < 2 y endocrinopatías controladas con terapia de reemplazo hormonal.

10. El sujeto es capaz de comprender y está dispuesto a firmar el ICF; está dispuesto y es capaz de cumplir con todos los procedimientos del estudio.

Criterios de exclusión

Los pacientes quedan excluidos del estudio si se aplica alguno de los siguientes criterios:

1. Malignidad concurrente < 5 años antes de la inclusión, que no sea carcinoma in situ del cuello uterino, cáncer de células escamosas localizado de la piel, carcinoma basocelular, cáncer de próstata localizado, carcinoma ductal in situ de la mama o carcinoma urotelial < T1, adecuadamente tratado. Los pacientes con cáncer de próstata que están bajo vigilancia activa son elegibles.

2. Fase I: Los pacientes pueden haber recibido tratamientos con un solo fármaco dirigidos a la vía de TIGIT.

Fase II: Haber recibido terapia simultánea previa con un inhibidor de la vía de PD-1 y un inhibidor de TIGIT; se permite la terapia previa con un solo fármaco con un inhibidor de TIGIT/PD-1/PD-L1.

3. Haber recibido antibióticos durante más de 1 semana dentro de los 28 días previos a la primera dosis;

4. Tener metástasis clínicamente activas en el sistema nervioso central (SNC) y/o metástasis carcinomatosas. Los pacientes con metástasis cerebrales o meníngeas tratadas previamente pueden participar y ser elegibles para el tratamiento, siempre que estén estables y asintomáticos. Los pacientes con metástasis cerebrales asintomáticas o los sujetos que estén sintomáticamente estables después del tratamiento y estén tomando < 10 mg/día de prednisona o equivalente son elegibles.

5. Tener antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis no infecciosa (excepto por radioterapia);

6. Enfermedad autoinmune activa o antecedentes de enfermedad autoinmune que requiera terapia sistémica < 2 años antes de la evaluación, excepto hipotiroidismo, vitíligo, enfermedad de Graves, enfermedad de Hashimoto o diabetes tipo I. Los pacientes con asma infantil o atopia que no hayan estado activos en los 2 años previos a la evaluación del estudio son elegibles.

7. Antecedentes de eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario de grado 3-4 o eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario que requieran la interrupción de las terapias previas (excepto endocrinopatía de grado 3 que se maneje con terapia de reemplazo hormonal).

8. Uso de corticosteroides sistémicos en una dosis equivalente a > 10 mg/día de prednisona u otro agente inmunosupresor < 2 semanas antes de la evaluación; se permitirá el uso de corticosteroides tópicos, intraoculares, intraarticulares, intranasales o inhalados y esteroides sistémicos para prevenir (por ejemplo, alergia a los agentes de contraste) o tratar afecciones no autoinmunes (por ejemplo, hipersensibilidad retardada causada por la exposición a alérgenos) o un tratamiento de corta duración (< 5 días).

9. Terapia antitumoral o radiación < 5 semividas o 4 semanas (lo que sea más corto) antes de la inclusión en el estudio; se permite la radioterapia paliativa en un área única < 2 semanas antes de la evaluación del estudio. Las lesiones medibles no pueden haber sido irradiadas previamente a menos que hayan demostrado crecimiento después de la radioterapia (RT).

10. Cirugía mayor (excepto biopsia con aguja diagnóstica o cateterización intravenosa) o quimioterapia/terapia intervencionista/radioterapia/terapia de ablación < 4 semanas antes de la primera dosis;

11. Accidente cerebrovascular (ACV), ataque isquémico transitorio (AIT), infarto de miocardio (IM), angina inestable o insuficiencia cardíaca de clase III o IV de la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA) < 6 meses de la inclusión en el estudio; intervalo QT corregido medio en el electrocardiograma (ECG) según la fórmula de Fridericia > 470 milisegundos (ms) obtenido de tres ECG; arritmia no controlada < 3 meses de la inclusión en el estudio. Los pacientes con arritmias con ritmo controlado pueden ser elegibles para la inclusión en el estudio a discreción del investigador.

12. Pacientes que hayan recibido previamente trasplante de células madre alogénicas o trasplante de órganos sólidos.

13. Haber recibido o recibirá una vacuna de virus vivos dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis, excepto la vacuna contra el COVID-19.

14. Pacientes con anomalías clínicas o de laboratorio significativas existentes que puedan afectar la evaluación del fármaco del estudio según el juicio del investigador, por ejemplo, infección activa no controlada (> grado 2, CTCAE v5.0), diabetes no controlada, hipertensión mal controlada con la combinación de los dos fármacos (presión arterial sistólica ≥ 160 mmHg y/o presión arterial diastólica ≥ 100 mmHg), insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio dentro de las 24 semanas, etc.;

15. Resultados positivos en la prueba de VIH.

16. Hepatitis B o C activa. Se pueden incluir pacientes con portadores asintomáticos del virus de la hepatitis B (título de ADN del VHB < 1000 CPS/mL o 200 UI/mL) o con hepatitis C curada (prueba de ARN del VHC negativa);

17. Resultado positivo en la prueba de qRT-PCR o prueba de detección rápida de COVID-19 durante la evaluación; puede ser elegible después de la cuarentena (14 días) si la prueba de COVID-19 da negativo.

18. Pacientes con tuberculosis (TB) activa que estén recibiendo tratamiento contra la TB o que hayan recibido tratamiento contra la TB dentro de 1 año antes de la evaluación;

19. Mujeres embarazadas o en período de lactancia, o mujeres en edad fértil que no deseen utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el ensayo.

20. Hombres con una pareja en edad fértil que no consientan utilizar métodos anticonceptivos aceptables durante el tratamiento y durante 90 días adicionales después de la última administración del fármaco del estudio.

21. Antecedentes de reacciones alérgicas graves, reacciones alérgicas de grado 3-4 al tratamiento con otro anticuerpo monoclonal o que se sepa que es alérgico a fármacos proteicos o proteínas recombinantes o excipientes en la formulación del fármaco HB0036;

22. Pacientes que hayan participado en cualquier ensayo clínico de un fármaco o dispositivo médico dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis.

23. Abuso de alcohol, productos derivados del cannabis u otras drogas; puede ser elegible con antecedentes remotos de abuso de más de 2 años.

24. Cualquier otra afección médica subyacente grave (por ejemplo, úlcera gástrica activa, convulsiones no controladas, accidentes cerebrovasculares, hemorragia gastrointestinal, signos y síntomas graves de trastornos de la coagulación, afecciones cardíacas) o afección psiquiátrica, psicológica, familiar o geográfica que, a juicio del investigador, pueda interferir con la planificación, el tratamiento y el seguimiento, afectar el cumplimiento del paciente o poner al paciente en alto riesgo por el tratamiento.

25. Otras afecciones que harían que no fuera apropiado que el paciente participara, según lo juzgue el investigador.