Estudio de AZD9574 como monoterapia y en combinación con agentes antineoplásicos en participantes con tumores sólidos avanzados.

Criterios de inclusión:

• Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG PS) sin deterioro en las últimas 2 semanas.
• Cáncer progresivo en el momento de la inclusión.
• Función orgánica y de médula ósea adecuada.

Módulo 1:

Parte A:

• Los participantes deben presentar uno de los siguientes: (i) Cáncer ovárico, de trompa de Falopio o peritoneal primario avanzado recurrente confirmado histológica o citológicamente y evidencia de una pérdida de función prevista en la línea germinal o en la mutación tumoral en uno de los siguientes genes de reparación de la recombinación homóloga: BRCA1, BRCA2, PALB2, RAD51C o RAD51D. (ii) Carcinoma de mama HER2-negativo confirmado histológica o citológicamente con enfermedad localmente avanzada o metastásica recurrente y evidencia de una pérdida de función prevista en la línea germinal o en la mutación tumoral en uno de los siguientes genes de reparación de la recombinación homóloga: BRCA1, BRCA2, PALB2, RAD51C o RAD51D.

(iii) Cáncer de próstata avanzado/metastásico resistente a la castración (CRPC) confirmado histológica o citológicamente y evidencia de una pérdida de función prevista en la línea germinal o en la mutación tumoral en uno de los siguientes genes de reparación de la recombinación homóloga: BRCA1, BRCA2, PALB2, RAD51C o RAD51D. (d) Cáncer de páncreas avanzado/metastásico confirmado histológica o citológicamente y evidencia de una pérdida de función prevista en la línea germinal o en la mutación tumoral en uno de los siguientes genes de reparación de la recombinación homóloga: BRCA1, BRCA2, PALB2, RAD51C o RAD51D.

• Debe tener enfermedad evaluable.
• Debe ser apto para el tratamiento con un inhibidor de PARP (PARPi).
• Debe ser capaz de consumir una comida alta en grasas y cumplir con las restricciones de ayuno.

Parte B:

• Debe tener enfermedad metastásica o localmente avanzada recurrente, carcinoma de mama HER2-negativo confirmado histológica o citológicamente y evidencia de una pérdida de función prevista en la línea germinal o en la mutación tumoral.
• Debe tener al menos una lesión, que no haya sido irradiada previamente, que pueda medirse con precisión en la línea de base y que tenga un diámetro máximo de ≥ 10 mm.
• Los participantes que hayan recibido quimioterapia con platino para el cáncer de mama avanzado pueden participar en el estudio, siempre y cuando no haya evidencia de progresión de la enfermedad durante la quimioterapia con platino.
• Los participantes que hayan recibido previamente quimioterapia basada en platino como tratamiento neoadyuvante/adyuvante pueden participar, siempre y cuando hayan transcurrido al menos 12 meses entre la última dosis de tratamiento basado en platino y la primera dosis de la intervención del estudio.

Módulo 2:

• Debe ser apto para el tratamiento con TMZ y tener glioma con mutación IDH1/2.
• Debe tener enfermedad progresiva después de la radioterapia previa y una línea previa de quimioterapia con agentes alquilantes para su enfermedad.
• La enfermedad recurrente debe ser evaluable mediante resonancia magnética (RM).
• Las participantes en edad fértil (CBP) deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en la evaluación inicial y antes de cada ciclo de administración de AZD9574 y TMZ.
• Función orgánica y de médula ósea adecuada.

Módulo 3:

Panel 1

• Debe dar su consentimiento para proporcionar las muestras de sangre obligatorias y el tejido tumoral de archivo/fresco para las pruebas confirmatorias de su cáncer utilizando un laboratorio central.
• Los participantes deben presentar uno de los siguientes:

1. Carcinoma de mama HER2-negativo confirmado histológica o citológicamente con enfermedad localmente avanzada o metastásica recurrente y evidencia de una pérdida de función prevista en la línea germinal o en la mutación tumoral en BRCA1, BRCA2, PALB2, RAD51C o RAD51D.

2. Cáncer ovárico, de trompa de Falopio o peritoneal primario avanzado recurrente confirmado histológica o citológicamente y evidencia de una pérdida de función prevista en la línea germinal o en la mutación tumoral en BRCA1, BRCA2, PALB2, RAD51C o RAD51D.

3. Cáncer de próstata avanzado/metastásico resistente a la castración (CRPC) confirmado histológica o citológicamente y evidencia de una pérdida de función prevista en la línea germinal o en la mutación tumoral en BRCA1, BRCA2, PALB2, RAD51C o RAD51D.

4. Cáncer de páncreas avanzado/metastásico confirmado histológica o citológicamente y evidencia de una pérdida de función prevista en la línea germinal o en la mutación tumoral en BRCA1, BRCA2, PALB2, RAD51C o RAD51D.

• Los participantes deben tener enfermedad evaluable: al menos una lesión medible y/o no medible según RECIST 1.1.
• Debe ser refractario a la terapia estándar o no existir una terapia estándar.
• Dos participantes cualesquiera de este panel deben cumplir con los siguientes criterios del SNC:

1. Debe tener metástasis cerebrales previamente tratadas y progresivas o no tratadas, confirmadas por RM cerebral en la evaluación inicial, que no requieran una terapia local inmediata.

2. Debe tener una función neurológica estable durante ≥ 14 días antes de firmar el ICF principal del estudio.

3. Si está recibiendo esteroides, la dosis debe ser estable o estar disminuyendo durante ≥ 14 días antes de firmar el ICF principal del estudio.

Panel 2

• Debe ser apto para el tratamiento con TMZ y tener glioma con mutación IDH1/2.
• Debe tener enfermedad progresiva después de la radioterapia previa y una línea previa de quimioterapia con agentes alquilantes para su enfermedad.
• La enfermedad recurrente debe ser evaluable mediante RM y al menos un tumor de > 1 cm de diámetro detectado en la RM.
• Debe estar disponible una muestra de tumor fijada en formalina y embebida en parafina (FFPE) del cáncer primario para las pruebas centrales.
• Función orgánica y de médula ósea adecuada (en ausencia de transfusiones o soporte con factores de crecimiento) dentro de los 14 días previos a la inclusión.

Panel 3

• Debe dar su consentimiento para proporcionar las muestras de sangre obligatorias y el tejido tumoral de archivo/fresco para las pruebas confirmatorias de su cáncer utilizando un laboratorio central.
• Debe tener carcinoma de mama HER2-negativo confirmado histológica o citológicamente con enfermedad localmente avanzada o metastásica recurrente y evidencia de una pérdida de función prevista en la línea germinal o en la mutación tumoral en BRCA1, BRCA2, PALB2, RAD51C o RAD51D.
• Debe tener enfermedad evaluable: al menos una lesión medible y/o no medible según RECIST 1.1.
• Debe ser refractario a la terapia estándar o no existir una terapia estándar.

Módulo 4:

Parte A:

• Debe tener el siguiente estado HER2:

1. El cáncer de mama debe ser IHC 3+ o IHC 2+/ISH-positivo o IHC 2+/ISH-negativo o IHC 1+, según lo determinado por las pruebas locales utilizando las pautas actuales de la Sociedad Americana de Oncología Clínica-Colegio de Patólogos Americanos (ASCO-CAP) para la puntuación del cáncer de mama HER2+.

2. El cáncer gástrico debe ser IHC 3+ o IHC 2+/ISH-positivo según los resultados de las pruebas de tejido locales.

3. Los participantes con cánceres que no sean de mama ni gástricos deben tener sobreexpresión de HER2 (IHC 3+ o IHC 2+; según lo determinado por las pruebas locales utilizando las pautas actuales de ASCO-CAP para la puntuación IHC gástrica).

4. Los participantes con CPNP también serán elegibles en función de la presencia de una mutación activadora de HER2.

• Debe haber progresado después de al menos un tratamiento sistémico previo y no más de 2 líneas previas de quimioterapia citotóxica para la enfermedad metastásica o avanzada y no debe tener una opción de tratamiento alternativa satisfactoria.
• Debe tener enfermedad irresecable o metastásica según la última imagen. Los siguientes tipos de tumores son elegibles para este estudio: cáncer de mama, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer colorrectal, cáncer de vejiga, cáncer de ovario, cáncer gástrico y otros tipos de tumores (cáncer biliar irresecable o metastásico, cáncer cervical, cáncer de endometrio y adenocarcinoma pancreático).
• Función orgánica y de médula ósea adecuada (en ausencia de transfusiones o soporte con factores de crecimiento) dentro de los 14 días previos a la primera dosis de la intervención del estudio.
• Fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) ≥ 50% mediante ecocardiograma (ECHO) o gammagrafía de adquisición múltiple (MUGA) dentro de los 28 días previos al inicio del tratamiento.
• Debe tener al menos una lesión que no haya sido irradiada previamente (o con evidencia de progresión de la enfermedad después de la radiación).
• Los participantes masculinos no esterilizados que sean sexualmente activos con una pareja femenina en edad fértil (CBP) deben usar un preservativo con espermicida desde la evaluación inicial hasta aproximadamente 6 meses después de la última dosis de la intervención del estudio.
• Los participantes masculinos deben abstenerse de tener un hijo o donar esperma durante el estudio y durante aproximadamente 6 meses después de la última dosis de la intervención del estudio.

Parte B - Todos los participantes:

• Cáncer de mama irresecable o metastásico confirmado histológicamente.
• Carcinoma de mama metastásico o localmente avanzado recurrente irresecable confirmado histológica o citológicamente con HER2-bajo o HER2-ultrabajo.
• No haber recibido quimioterapia previa para el cáncer de mama localmente avanzado irresecable o metastásico.

Parte B - Participantes con metástasis cerebrales:

• Función neurológica estable durante ≥ 14 días antes de firmar el ICF principal del estudio.
• Si está recibiendo esteroides, la dosis debe ser estable o estar disminuyendo durante ≥ 14 días antes de firmar el ICF principal del estudio.
• No debe tener metástasis cerebrales progresivas o no tratadas (estables o progresivas).

Parte B - Participantes en la cohorte del SNC:

• Metástasis cerebrales no tratadas, metástasis cerebrales previamente tratadas y estables o progresivas en la RM/TC con contraste del cerebro en la evaluación inicial, que no requieran una terapia local inmediata.

Módulo 5:

• Debe tener enfermedad irresecable o metastásica según la última imagen. Los siguientes tipos de tumores son elegibles para este estudio: Cáncer de mama triple negativo (TNBC), cáncer de endometrio, cáncer de ovario y CRPC.
• Debe haber progresado después de al menos un tratamiento sistémico previo para la enfermedad metastásica o avanzada y no debe tener una opción de tratamiento alternativa satisfactoria.
• Debe tener al menos una lesión, que no haya sido irradiada previamente, que pueda medirse con precisión en la línea de base y que tenga un diámetro máximo de ≥ 10 mm.
• Los participantes masculinos no esterilizados que sean sexualmente activos con una pareja femenina en edad fértil (CBP) deben usar un preservativo con espermicida desde la evaluación inicial hasta aproximadamente 4 meses después de la última dosis del estudio.
• Los participantes masculinos deben abstenerse de tener un hijo o donar esperma durante el estudio y durante aproximadamente 4 meses después de la última dosis de la intervención del estudio.
• Función orgánica y de médula ósea adecuada (en ausencia de transfusiones o soporte con factores de crecimiento) dentro de los 14 días previos a la primera dosis de la intervención del estudio.

Módulos 1, 2 y 3:

• Participantes femeninas en edad fértil (CBP):

1. Deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en la evaluación inicial y antes de cada ciclo de tratamiento del estudio.

2. Si son sexualmente activas con una pareja masculina no esterilizada, deben usar al menos un método anticonceptivo altamente eficaz más un método de barrera desde la evaluación inicial hasta aproximadamente 6 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio.

• Las participantes femeninas no deben amamantar y no deben donar ni extraer óvulos para su propio uso desde la evaluación inicial hasta aproximadamente 6 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio.
• Los participantes masculinos no esterilizados que sean sexualmente activos con una pareja femenina en edad fértil (CBP) deben usar un preservativo con espermicida desde la evaluación inicial hasta aproximadamente 3 meses después de la última dosis de la intervención del estudio.
• Las parejas femeninas de los participantes masculinos deben usar al menos un método anticonceptivo altamente eficaz desde la evaluación inicial hasta aproximadamente 3 meses después de la última dosis de la intervención del estudio del participante masculino.
• Los participantes masculinos deben abstenerse de tener un hijo o donar esperma desde el inicio de la intervención del estudio y durante aproximadamente 3 meses después de la última dosis de la intervención del estudio.

Módulos 4 y 5:

• Participantes femeninas en edad fértil (CBP): 1. Debe presentar un resultado negativo en la prueba de embarazo en la fase de selección y antes de cada ciclo de la intervención del estudio.

2. Si tiene actividad sexual con una pareja masculina no esterilizada, debe utilizar al menos un método anticonceptivo altamente eficaz en combinación con un método eficaz (preservativo masculino más espermicida) desde la fase de selección hasta aproximadamente 7 meses después de la última dosis de la intervención del estudio.

• Las participantes deben evitar la lactancia materna y no deben donar ni extraer óvulos para ningún uso, desde la fase de selección hasta aproximadamente 7 meses después de la última dosis de la intervención del estudio.
• Los participantes deben proporcionar una muestra tumoral en parafina (FFPE) para pruebas de inmunohistoquímica (IHC) retrospectivas basadas en tejido en un laboratorio central, con el fin de determinar la expresión de HER2 y otros correlatos.
• Estado funcional ECOG de 0 o 1.
• Los participantes reclutados específicamente para la evaluación de la respuesta deben tener al menos un tumor adecuado para biopsias emparejadas y deben estar dispuestos a dar su consentimiento para las biopsias pretratamiento y durante el tratamiento.

Criterios de exclusión:

• Cirugía mayor dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de la intervención del estudio.
• Radioterapia con un campo de radiación amplio dentro de las 4 semanas o radioterapia con un campo de radiación limitado para paliación dentro de las 2 semanas posteriores a la primera dosis de la intervención del estudio.
• Excepto en el caso de la alopecia, cualquier toxicidad no resuelta de la terapia previa mayor que el grado 1 según los Criterios de Terminología Común para los Eventos Adversos (CTCAE) en el momento de iniciar la intervención del estudio.
• Cualquier antecedente conocido de pancitopenia grave persistente por cualquier causa.
• Compresión de la médula espinal, a menos que sea asintomática, tratada y estable, y no requiera corticosteroides continuos a una dosis de > 10 mg de prednisona/día o equivalente durante al menos 4 semanas antes del inicio de la intervención del estudio.
• Antecedentes de convulsiones no controladas o necesidad de administración concomitante de más de 2 fármacos antiepilépticos, o antecedentes de trastorno epiléptico o cualquier antecedente de convulsiones no relacionado con el tumor.
• Antecedentes de lesión cerebral grave o accidente cerebrovascular.
• Cualquier evidencia de enfermedades sistémicas graves o no controladas, incluidas diátesis hemorrágicas activas, infección activa, incluida la hepatitis B, la hepatitis C y el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
• Enfermedad intercurrente no controlada en los últimos 12 meses.
• Cualquier predisposición conocida a la hemorragia.
• Pacientes con síndrome mielodisplásico (SMD)/leucemia mieloide aguda (LMA) o con características sugestivas de SMD/LMA.
• Náuseas y vómitos refractarios, enfermedades gastrointestinales crónicas, incapacidad para tragar el producto formulado o resección intestinal previa significativa que impida una absorción adecuada de AZD9574.
• Alergia o hipersensibilidad conocida al producto de investigación o a cualquiera de los excipientes del producto de investigación.
• Contraindicación conocida para la resonancia magnética (RM) con gadolinio o, si corresponde, incapacidad para mantener una dosis estable o decreciente del régimen de corticosteroides (sin aumento durante 7 días) antes de la RM basal.
• Cualquier terapia antitumoral concomitante o uso concomitante de medicamentos prohibidos.

Módulo 1:

Parte A:

• Debe haber recibido > una línea de terapia previa en cualquier entorno con un régimen basado en un inhibidor de PARP.
• Participantes con un INR > 1,5, a menos que el paciente esté recibiendo anticoagulantes orales no antagonistas de la vitamina K.
• Participantes con enfermedad leptomeningea (ELM), a menos que la ELM sea de bajo volumen o haya sido tratada previamente y el participante esté asintomático o presente síntomas mínimos.
• Participantes con diabetes dependiente de insulina.
• Actualmente en tratamiento con ARA.

Parte B:

• Participantes con una relación normalizada internacional (INR) > 1,5, a menos que el paciente esté recibiendo anticoagulantes orales no antagonistas de la vitamina K.
• Los participantes con ELM están excluidos, a menos que la ELM sea de bajo volumen o haya sido irradiada previamente y el participante esté asintomático de la ELM.

Módulo 2:

• Recibió previamente un inhibidor de PARP.
• Hipersensibilidad conocida a TMZ o dacarbazina o antecedentes conocidos de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a AZD9574.
• Recibió > 1 línea de terapia de quimioterapia con agentes alquilantes. Los participantes que recibieron procarbazina, lomustina (CCNU), vincristina (PCV) como línea de tratamiento previa no están permitidos.
• Anteriormente experimentó toxicidades hematológicas de grado 4 o neutropenia de grado 3 asociada con infecciones, o trombocitopenia de grado 3 con sangrado clínicamente significativo durante la quimioterapia con agentes alquilantes previa.
• Recibió bevacizumab en los últimos 6 meses.
• No requiere corticosteroides continuos a una dosis de > 10 mg de prednisona/día o equivalente durante al menos 4 semanas antes del inicio de la intervención del estudio.

Módulo 3:

Todos los grupos:

• Prueba de Allen positiva.
• IMC > 30,0 kg/m2 o peso corporal > 100,0 kg.
• Padece claustrofobia.
• Dispositivos o implantes metálicos implantados.
• Un INR > 1,5.
• Toma de agentes reductores del ácido.

Grupo 1:

• Recibió > 1 línea de terapia previa en cualquier entorno con un régimen basado en un inhibidor de PARP.
• Participantes con ELM.

Grupo 2:

• Recibió previamente un inhibidor de PARP.
• Hipersensibilidad conocida a TMZ.
• Recibió > 1 línea de terapia de quimioterapia con agentes alquilantes.
• Anteriormente experimentó toxicidades hematológicas de grado 4 o neutropenia de grado 3 asociada con infecciones, o trombocitopenia de grado 3 con sangrado clínicamente significativo durante la quimioterapia con agentes alquilantes previa.
• Recibió bevacizumab en los últimos 6 meses.

Grupo 3:

• Recibió > una línea de terapia previa en cualquier entorno con un régimen basado en un inhibidor de PARP.
• Participantes con ELM.

Módulo 4:

Todos los participantes:

• Uso actual o previo de medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de T-DXd y dentro de las 4 semanas para corticosteroides continuos a una dosis de aproximadamente > 10 mg de prednisona/día o equivalente.
• No debe haber recibido más de 2 líneas de terapia sistémica citotóxica previas.
• El tratamiento previo con anticuerpos fármaco-conjugados (ADC) dirigidos a HER2 y el AZD9574 previo no están permitidos.
• No debe ingresar al estudio si recibió cloroquina/hidroxicloroquina < 14 días antes de la primera dosis.
• Presencia de toxicidades no resueltas de la terapia antitumoral previa, definidas como toxicidades que aún no se han resuelto a grado ≤ 1 o al valor basal.
• Antecedentes conocidos de transfusiones de plaquetas previas o neutropenia febril en el entorno de tratamiento de la enfermedad avanzada.
• Antecedentes médicos de infarto de miocardio. Participantes con niveles de troponina superiores al LSN en la fase de selección y sin síntomas relacionados con el miocardio.
• Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial (EPI)/neumonitis no infecciosa que requirió esteroides, EPI/neumonitis actual o EPI/neumonitis sospechosa.
• Criterios de exclusión adicionales relacionados con los pulmones: (a) Enfermedades intercurrentes pulmonares clínicamente significativas específicas del pulmón (b) Cualquier trastorno autoinmune, del tejido conectivo o inflamatorio (c) Pneumonectomía previa.
• Derrame pleural, ascitis o derrame pericárdico que requiera drenaje, derivación peritoneal o terapia de infusión de ascitis celular libre y concentrada.
• Hipersensibilidad conocida a T-DXd, cualquiera de los excipientes u otros anticuerpos monoclonales.
• Antecedentes de otro cáncer primario.
• Una infección no controlada que requiera antibióticos, antivirales o antifúngicos por vía intravenosa.
• Inmunodeficiencia primaria activa conocida, infección activa por VIH no controlada conocida o infección activa por hepatitis B o hepatitis C.

Parte A (escalada de dosis):

• Los participantes con metástasis cerebrales están excluidos, a menos que estén asintomáticos, tratados y el participante esté clínicamente estable y no requiera corticosteroides continuos a una dosis de > 10 mg de prednisona/día o equivalente durante al menos 4 semanas antes de la intervención del estudio.

Parte B (expansión de dosis):

• Tratamiento sistémico citotóxico previo en el entorno metastásico/localmente avanzado irresecable.

Parte B (expansión de dosis) - Participantes con metástasis cerebrales:

• Enfermedad leptomeningea conocida y sintomática.
• Compresión de la médula espinal.

Módulo 5:

• Uso actual o previo de medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de Dato-DXd y dentro de las 4 semanas para corticosteroides continuos a una dosis de aproximadamente > 10 mg de prednisona/día o equivalente.
• Se permiten formulaciones de enjuague bucal con corticosteroides para prevenir y controlar ciertos eventos adversos.
• Tratamientos antineoplásicos previos:

1. No debe haber recibido más de 2 líneas de terapia sistémica citotóxica previas.

2. El tratamiento previo con inhibidores de PARP está permitido.

3. El tratamiento previo con inhibidores de la topo I NO está permitido.

4. El tratamiento previo con ADC dirigidos a TROP2 NO está permitido.

5. El tratamiento previo con radioterapia requiere períodos de eliminación.

• No debe ingresar al estudio si recibió cloroquina/hidroxicloroquina < 14 días antes de la primera dosis.
• Antecedentes de otro cáncer primario.
• Antecedentes de EPI/neumonitis no infecciosa, incluida la neumonitis por radiación que requirió esteroides, EPI/neumonitis actual o EPI/neumonitis sospechosa.
• Compromiso pulmonar clínicamente grave.
• Enfermedad corneal clínicamente significativa.
• Antecedentes de reacciones de hipersensibilidad graves a Dato-DXd, cualquiera de los excipientes o a otros anticuerpos monoclonales.
• La participante está embarazada o amamantando o planea quedar embarazada.