Estudio de ZV0203 en pacientes con tumores sólidos avanzados HER2-positivos.

Criterios de inclusión:

1. Disposición y capacidad para firmar un formulario de consentimiento informado (FCI).

2. Edad ≥18 años o más al momento de firmar el FCI.

3. Diagnóstico patológico de tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos irresecables, refractarios o intolerantes a la terapia estándar, o sin terapia estándar disponible.

4. Presentar enfermedad HER2-positiva, es decir, HER2 positivo mediante hibridación in situ en tejido tumoral previamente obtenido y/o inmunohistoquímica de 3+.

5. La puntuación del estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) es 0 o 1.

6. La ecocardiografía (ECHO) o la gammagrafía de adquisición multigated (MUGA) muestran una fracción de eyección ventricular izquierda de ≥ 50%.

7. Buen estado hematológico y función de órganos, con resultados de laboratorio dentro de los 14 días previos al primer tratamiento del estudio (ciclo 1, día 1) que cumplan los siguientes criterios:

• Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1.500/mm3
• Recuento de plaquetas ≥ 100.000/mm3 y sin transfusión dentro de los 14 días posteriores a la obtención de una muestra de laboratorio hematológico en la fase de selección.
• Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
• Bilirrubina total ≤ 1,5 × límite superior de la normalidad (LSN); en sujetos con enfermedad de Gilbert confirmada o sospechada, bilirrubina ≤ 3 × LSN
• Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3,0 × LSN; ≤ 5 × LSN si hay metástasis hepática
• Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN o tasa de filtración glomerular estimada > 40 mL/min/1,73 m2
• Tiempo de protrombina y tiempo de tromboplastina parcial activada ≤ 1,5 × LSN. Esto solo es aplicable a los sujetos que no han recibido terapia anticoagulante terapéutica y a los sujetos que han recibido terapia anticoagulante terapéutica a una dosis estable.

8. El investigador determina que la esperanza de vida de los sujetos es ≥ 12 semanas.

9. En mujeres en edad fértil, su prueba de embarazo debe ser negativa al momento de la inclusión, y deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces durante la inclusión, durante el tratamiento y 90 días después de la última dosis del fármaco en investigación (ver la sección 6.1.3). Se considera que las mujeres están en edad fértil desde la menarquia hasta la menopausia (después de al menos 12 meses sin menstruación), a menos que sean permanentemente infértiles (debido a la histerectomía, salpingectomía bilateral o ooforectomía bilateral).

10. En hombres, deben ser quirúrgicamente estériles o aceptar utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces durante la inclusión, durante el tratamiento y 90 días después de la última dosis del fármaco en investigación (ver la sección 6.1.3).

Criterios de exclusión:

1. Sujetos con metástasis cerebrales sintomáticas o enfermedad meníngea difusa conocida que requiera terapia con esteroides. Los sujetos diagnosticados con metástasis cerebrales en el pasado pueden participar en el estudio si han completado el tratamiento, se han recuperado de la reacción aguda de la radioterapia o la cirugía antes de la inclusión, han interrumpido el uso de corticosteroides para el tratamiento de estas metástasis y han estado clínicamente estables y neurológicamente estables sin anticonvulsivos durante al menos 4 semanas antes de la inclusión.

2. Sujetos que padecen enfermedad cardiovascular grave o no controlada, incluyendo cualquiera de las siguientes circunstancias:

• Intervalo QT corregido basal utilizando la fórmula de Fridericia > 450 mseg o síndrome de QT largo congénito.
• Sujetos con antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva sintomática o insuficiencia cardíaca congestiva sintomática actual (grado III-IV de la NYHA) o arritmias graves que requieren tratamiento.
• Sujetos con antecedentes de infarto de miocardio o angina inestable dentro de los 6 meses previos a la primera dosis de ZV0203.
• Sujetos con bradicardia clínicamente significativa en reposo (< 50 latidos/min).
• Sujetos con antecedentes de bloqueo cardíaco de segundo grado (tipo Mobitz II) o de tercer grado (los sujetos con marcapasos pueden participar en este estudio si no tienen antecedentes de síncope o arritmias clínicamente relevantes durante el uso del marcapasos).
• Sujetos con antecedentes de bloqueo completo de la rama izquierda del haz de His.

3. Sujetos con antecedentes de enfermedad pulmonar clínicamente significativa (por ejemplo, neumonía intersticial, fibrosis pulmonar y neumonía por radiación grave) o sospecha de estas enfermedades mediante imágenes en la fase de selección.

4. Sujetos con antecedentes de anomalías oculares y que el investigador considere que no son elegibles para la inclusión.

5. Sujetos que hayan recibido algún tratamiento antitumoral o terapia en investigación dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis de ZV0203.

6. Sujetos que hayan recibido terapia hormonal dentro de los 14 días previos a la primera dosis de ZV0203, excepto la terapia hormonal para afecciones no relacionadas con el cáncer (por ejemplo, terapias alternativas de insulina y hormonas para la diabetes).

7. Sujetos que se hayan sometido a una cirugía mayor o a una cirugía programada por cualquier motivo dentro de las 4 semanas previas a la fase de selección o aquellos en los que el investigador considere que pueden requerir cirugía.

8. La toxicidad de la terapia antitumoral previa no mejora al grado 0 o 1 de la NCI-CTCAE V5.0, excepto la alopecia y los valores de laboratorio que se indican según los criterios de inclusión.

9. Sujetos con antecedentes de otras neoplasias malignas, excepto el cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente, la enfermedad in situ tratada de forma radical u otros tumores sólidos que hayan sido tratados de forma radical y que no presenten evidencia de enfermedad durante al menos 2 años.

10. Sujetos que padecen una infección activa que sea difícil de controlar con terapia sistémica.

11. Sujetos que padecen una enfermedad hepática activa clínicamente relevante conocida (por ejemplo, hepatitis B activa o hepatitis C activa).

12. Sujetos con antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana.

13. Sujetos que padecen una enfermedad concomitante que pueda aumentar el riesgo de toxicidad, según el criterio del investigador.

14. Sujetos con alergia conocida a cualquier componente de ZV0203.

15. Sujetos con antecedentes de intolerancia a pertuzumab o trastuzumab emtansina (por ejemplo, reacciones relacionadas con la infusión de grado 3 o grado 4).