Regorafenib más raltitrexed como tratamiento de tercera línea en pacientes con cáncer colorrectal avanzado.

Criterios de inclusión

1. Firmar un formulario de consentimiento informado.

2. Edad > 18 años.

3. Diagnóstico patológico de adenocarcinoma colorrectal metastásico.

4. Cáncer colorrectal metastásico con progresión de la enfermedad después del tratamiento de primera y segunda línea; los pacientes deben haber recibido quimioterapia estándar basada en fluorouracilo, oxaliplatino e irinotecán; se permite que los pacientes reciban inhibidores de EGFR y/o VEGF; se permite que los pacientes reciban inmunoterapia.

5. Enfermedad medible según RECIST.

6. Puntuación ECOG de 0-1.

7. Esperanza de vida ≥ 3 meses.

8. ALT y AST < 2,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN); pacientes con metástasis hepáticas < 5 veces LSN.

9. Albúmina sérica ≥ 3,0 g/dL.

10. Fosfatasa alcalina sérica < 2,5 veces LSN.

11. Bilirrubina total < 1,5 mg/dL.

12. Depuración de creatinina estimada (CLcr) ≥ 30 ml/min, calculada mediante la ecuación de Cockcroft-Gault.

13. Lipasa ≤ 1,5 veces LSN.

14. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500/mm³, hemoglobina (Hb) > 9 g/dL, plaquetas > 10000/mm³.

15. Pacientes embarazadas o en período de lactancia. (1) Las mujeres y los hombres en edad fértil deben aceptar el uso de métodos anticonceptivos adecuados antes de ingresar al programa y hasta al menos 8 semanas después de la última dosis del fármaco del estudio. El investigador o el personal designado debe asesorar al sujeto sobre cómo lograr una anticoncepción adecuada. Se define una anticoncepción adecuada en el estudio como cualquier método (o combinación de métodos) médicamente recomendado según el tratamiento estándar. 2) Las mujeres en edad fértil deben confirmar un resultado negativo en una prueba de embarazo en suero u orina dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento y deben aceptar registrar un resultado negativo antes de ingresar al estudio.

Criterios de exclusión.

1. Exposición previa a cualquier terapia con inhibidores de la tirosina quinasa de VEGFR (por ejemplo, regorafenib, apatinib, anlotinib, furoquinitinib, etc.).

2. Recibió raltitrexed en el tratamiento previo.

3. Pacientes con función de coagulación anormal o aquellos tratados con fármacos trombolíticos o anticoagulantes con tendencia a sangrar del tracto gastrointestinal, incluyendo úlcera péptica activa con sangre oculta en heces ++, vómito de sangre o heces negras en los últimos 3 meses.

4. Cánceres previos o concurrentes con un sitio primario o histología diferente al CRC dentro del año de inscripción, excepto cáncer cervical in situ curado, cáncer de piel no melanoma y tumores superficiales de vejiga: estadios Ta, Tis y T1.

5. Eventos trombóticos o embólicos arteriales o venosos, como accidente cerebrovascular (incluidos los ataques isquémicos transitorios), trombosis venosa profunda o embolia pulmonar dentro de los 6 meses antes del inicio de la medicación del estudio (excepto por trombosis venosa relacionada con catéter tratada adecuadamente que ocurrió hace más de un mes antes del inicio de la medicación del estudio).

6. Cirugía mayor, biopsia o daño traumático significativo dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento de investigación.

7. Herida que no cicatriza, úlcera que no cicatriza o fractura ósea que no cicatriza.

8. Pacientes con metástasis cerebrales y/o meningitis cancerosa.

9. Insuficiencia cardíaca congestiva > clase 2 de la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA).

10. Angina inestable (síntomas de angina en reposo), angina de nueva aparición (ocurrida en los últimos 3 meses). Infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento.

11. Arritmias que requieren terapia antiarrítmica (se permiten betabloqueantes o digoxina).

12. Hipertensión no controlada (presión arterial sistólica > 150 mmHg o presión arterial diastólica > 90 mmHg a pesar del tratamiento médico óptimo).

13. Pacientes con feocromocitoma.

14. Derrame pleural o ascitis que causan dificultad respiratoria (≥ disnea de grado 2 según CTCAE).

15. Se sabe que tiene deficiencia de dihidropirimidina deshidrogenasa.

16. Infección en curso > Grado 2 NCI CTCAE.

17. Enfermedad pulmonar intersticial con signos y síntomas persistentes en el momento del consentimiento informado.

18. Hipersensibilidad conocida a alguno de los fármacos del estudio, clases de fármacos del estudio o excipientes en la formulación.

19. El uso de inhibidores o inductores de CYP3A4.

20. Participación en otro ensayo clínico dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción y la administración del fármaco de investigación y cualquier terapia concomitante que contenga el fármaco de investigación.

21. Recibió radioterapia dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción y las lesiones observadas en este estudio se encontraban en el área objetivo de la radioterapia.

22. Sujetos con tuberculosis (TB) activa que están en tratamiento antituberculoso, o que han recibido tratamiento antituberculoso dentro del año anterior a la evaluación inicial.

23. Comorbilidades que requieren tratamiento a largo plazo con fármacos inmunosupresores o corticosteroides sistémicos o tópicos a dosis inmunosupresoras (dosis > 10 mg/día de prednisona u otros hormonas isotónicas).

24. Recibió alguna vacuna antiinfecciosa (por ejemplo, vacuna contra la gripe, vacuna contra la varicela, vacuna Neocon, etc.) dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción.

25. Embarazo o lactancia.

26. Proteinuria persistente > 3,5 g/24 horas mediante la medición de la relación proteína-creatinina en orina en muestras de orina aleatorias (grado 3, versión 5.0 de NCI-CTCAE).

27. Positivo para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

28. Antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBsAg) positivo con número de copias de ADN-VHB positivo (prueba cuantitativa ≥ 1000 copias/ml).

29. Prueba de sangre positiva para hepatitis C crónica (positivo para anticuerpos contra el VHC).

30. Insuficiencia renal que requiere hemodiálisis o diálisis peritoneal.

31. El grado de deshidratación ≥ nivel 1 de la versión 5.0 de CTCAE.

32. Personas sin capacidad legal.

33. Cualquier otra enfermedad o condición clínicamente significativa que, en opinión del investigador, pueda afectar el cumplimiento del protocolo o afectar la capacidad del sujeto para firmar un formulario de consentimiento informado (FCI), o que sea inapropiada para la participación en este ensayo clínico.