Un estudio de fase I en humanos con IBI343 en sujetos con tumores sólidos localmente avanzados, irresecables o metastásicos.

Criterios de inclusión:

Criterios de inclusión que deben cumplirse tanto para las fases Ia como Ib:

1. Ha firmado el formulario de consentimiento informado (FCI) por escrito, está dispuesto y es capaz de cumplir con las visitas y los procedimientos relacionados especificados en el protocolo.

2. Fase Ia de escalada de dosis, fase Ia, parte 3, cohorte de cáncer gástrico/de la unión gastroesofágica (CG/GEJ) en primera línea (1L) y cohorte de cáncer de páncreas (CP) en primera línea (1L), etapa inicial de evaluación de seguridad: debe tener al menos 1 lesión evaluable según RECIST v1.1; fase Ia de expansión de dosis y fase de optimización de dosis, fase Ia, parte 3, cohorte de CG/GEJ en primera línea (1L) y cohorte de CP en primera línea (1L), etapa de optimización de dosis, fase Ib: debe tener al menos 1 lesión medible según los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) v1.1.

3. Edad ≥ 18 años, de ambos sexos.

4. Tiene un estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0 o 1.

5. Tiene una expectativa de supervivencia ≥ 12 semanas.

6. Tiene una función adecuada de la médula ósea y de los órganos. Definido como:

• Hematología: recuento de neutrófilos ≥ 1,5 × 109/L; recuento de plaquetas ≥ 100 × 109/L; hemoglobina ≥ 9,0 g/dL; los participantes no deben haber recibido transfusiones de productos sanguíneos (incluidos concentrados de glóbulos rojos, plaquetas por aféresis, crioprecipitado, etc.), eritropoyetina (EPO), factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) o factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF) en los 7 días previos a la recolección de la muestra de sangre;
• Función hepática: bilirrubina total (BT) ≤ 1,5 × LSN (se permite BT ≤ 3 × LSN para los participantes con síndrome de Gilbert); ALT y AST ≤ 2,5 × LSN para los participantes sin metástasis hepáticas y ≤ 5 × LSN para los participantes con metástasis hepáticas; albúmina ≥ 28 g/L;
• Función renal: aclaramiento de creatinina estimado ≥ 30 ml/min (utilizando el Apéndice 5. Cálculo del aclaramiento de creatinina estimado y la superficie corporal).
• Función de coagulación: razón normalizada internacional (RNI) ≤ 1,5 y tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) ≤ 1,5 × LSN (se permite que los participantes que reciben terapia anticoagulante con una función de coagulación dentro del rango anterior).

7. Se requiere que las participantes en edad fértil o los participantes varones cuyas parejas sean mujeres en edad fértil utilicen métodos anticonceptivos eficaces durante todo el período de tratamiento y durante 6 meses después del final del período de tratamiento.

Criterios de inclusión para la escalada de dosis de la fase Ia:

1. Participantes con tumores sólidos malignos localmente avanzados o metastásicos que han sido confirmados histopatológicamente y que han fracasado o han sido intolerantes a la terapia estándar o para los que no hay terapia estándar disponible.

Criterios de inclusión para la expansión de dosis de la fase Ia y la optimización de la dosis:

1. Participantes con tumores sólidos malignos localmente avanzados o metastásicos de CG/GEJ, CP, BTC u otros tumores que han sido confirmados histopatológicamente y que han fracasado o han sido intolerantes a la terapia estándar o para los que no hay terapia estándar disponible.

2. \* CLDN18.2 positivo confirmado por examen patológico (en la fase de expansión de dosis, se incluirán preferentemente los participantes con CG/GEJ y CP con expresión moderada a alta de CLDN18.2; en la fase de optimización de dosis, se incluirán preferentemente los participantes con CG/GEJ con alta expresión de CLDN18.2 y los participantes con CP con expresión moderada a alta de CLDN18.2). Para los participantes con tratamiento previo anti-CLDN18.2 (incluidos, entre otros, anticuerpos monoclonales, ADC, CAR-T, etc.), se deben obtener muestras de tumor después de la terapia anti-CLDN18.2 para la evaluación de la expresión de CLDN18.2.

Criterios de inclusión para la parte 3 de la fase Ia, cohorte de CG/GEJ en primera línea (1L):

1. Participantes con CG/GEJ localmente avanzado o metastásico confirmado histopatológicamente que no han recibido terapia sistémica previa. (Para la etapa inicial de evaluación de seguridad, se permite que los participantes que han recibido terapia sistémica previa participen). Se considerará que los participantes que han completado una terapia sistémica (neo)adyuvante dentro de los 6 meses previos a la recurrencia o progresión de la enfermedad han recibido terapia sistémica previa.

2. Her2 negativo confirmado (definido como IHC 0 o 1+, o IHC 2+ y negativo mediante hibridación in situ).

3. Puntuación combinada positiva (CPS) confirmada < 5, según lo determinado por las pruebas de IHC locales.

4. Los participantes no deben haber recibido previamente conjugados anticuerpo-fármaco basados en inhibidores de la topoisomerasa, a menos que se hayan administrado en el período perioperatorio sin evidencia de resistencia.

5. Los participantes no deben haber recibido previamente terapia anti-CLDN18.2.

6. \* CLDN18.2 positivo confirmado por examen patológico realizado por el laboratorio central (para la etapa de optimización de dosis, se incluirán los participantes con CG/GEJ con intensidad de tinción de membrana de inmunohistoquímica de Claudin18.2 de 2+/3+ en ≥ 50% de las células tumorales).

Criterios de inclusión para la parte 3 de la fase Ia, cohorte de CP en primera línea (1L):

1. Participantes con CP metastásico confirmado histopatológicamente que no han recibido terapia sistémica previa en el entorno metastásico. (Para la etapa inicial de evaluación de seguridad, se permite que los participantes que han recibido terapia sistémica previa participen). Se considerará que los participantes que han completado una terapia sistémica (neo)adyuvante dentro de los 12 meses previos a la recurrencia o progresión de la enfermedad han recibido terapia sistémica previa.

2. Los participantes no deben haber recibido previamente terapia anti-CLDN18.2.

3. Los participantes no deben haber recibido previamente conjugados anticuerpo-fármaco basados en inhibidores de la topoisomerasa, a menos que se hayan administrado en el período perioperatorio sin evidencia de resistencia.

4. \* CLDN18.2 positivo confirmado por examen patológico realizado por el laboratorio central (para la etapa de optimización de dosis, se incluirán los participantes con CP con la expresión especificada de CLDN18.2).

Criterios de inclusión para la cohorte A de la fase Ib:

1. CG/GEJ localmente avanzado o metastásico confirmado histopatológicamente.

2. Han recibido al menos 2 líneas de terapia sistémica [anti-PD-(L)1 + platino, fluoropirimidinas, paclitaxel/docetaxel o irinotecán; los participantes con sobreexpresión de HER2 (definida como 3 + o 2 + mediante inmunohistoquímica e hibridación in situ) deben haber recibido terapia anti-HER2, y los participantes que no han recibido terapia anti-PD-(L)1 o anti-HER2 previa deben haber tenido una contraindicación o una razón razonable para que no se beneficien] y han presentado progresión de la enfermedad.

3. Se confirmó una alta expresión de \*\*CLDN18.2 mediante examen patológico.

Criterios de inclusión para la cohorte B de la fase Ib:

1. CG/GEJ localmente avanzado o metastásico confirmado histopatológicamente.

2. Progresión de la enfermedad después de la terapia estándar en primera línea (los participantes con sobreexpresión de HER2 deben haber recibido terapia anti-HER2 previa a menos que esté contraindicado o se justifique la falta de beneficio).

3. Se confirmó \* CLDN18.2 positivo mediante examen histopatológico.

Criterios de inclusión para la cohorte C de la fase Ib:

1. CP localmente avanzado o metastásico confirmado histopatológicamente.

2. Progresión de la enfermedad después de al menos una terapia sistémica previa.

Criterios de inclusión para la cohorte D de la fase Ib:

1. BTC localmente avanzado o metastásico confirmado histopatológicamente.

2. Progresión de la enfermedad después de al menos una terapia sistémica previa.

3. Se confirmó \* CLDN18.2 positivo mediante examen histopatológico.

Notas:

• CLDN18.2 positivo: definido como ≥ 1% de las células tumorales con tinción membranosa de cualquier intensidad en el tejido tumoral mediante inmunohistoquímica, cuando se analizó previamente, en el centro de estudio o en el laboratorio central.

• Alta expresión de CLDN18.2: intensidad de tinción de membrana de inmunohistoquímica de Claudin18.2 ≥ 2 + en ≥ 75% de las células tumorales.

• Expresión moderada a alta de CLDN18.2: intensidad de tinción de membrana de inmunohistoquímica de Claudin18.2 ≥ 2 + en ≥ 40% de las células tumorales.

• Expresión especificada de CLDN18.2: intensidad de tinción de membrana de inmunohistoquímica de Claudin18.2 de 1+/2+/3+ en ≥ 50% de las células tumorales.

Criterios de exclusión:

Criterios de exclusión comunes para las fases Ia y Ib:

1. Está participando en otro estudio clínico interventional además de un estudio clínico observacional (no interventional) o está en la fase de seguimiento de supervivencia de un estudio interventional.

2. Ha recibido la última dosis de terapia antineoplásica dentro de las 4 semanas o 5 vidas medias de una terapia antineoplásica (lo que sea más corto) antes de la primera dosis del fármaco del estudio.

3. Planea recibir otra terapia antitumoral durante el tratamiento con el fármaco del estudio [se permite la radioterapia paliativa para el alivio sintomático (por ejemplo, dolor) que no afecte a la evaluación de la respuesta].

4. Ha recibido un inhibidor fuerte del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) dentro de las 2 semanas o 5 vidas medias (lo que sea más largo) antes de la primera dosis del fármaco del estudio.

5. Toxicidades debido a la terapia previa que no se han resuelto al grado 0 o 1 según NCI CTCAE v5.0 antes de la primera dosis del fármaco del estudio (excluyendo alopecia, astenia, hiperpigmentación y otras afecciones sin riesgo para la seguridad según el criterio del investigador).

6. Se ha sometido a un procedimiento quirúrgico mayor (craniotomía, toracotomía, laparotomía u otros según el criterio del investigador, excluyendo la biopsia con aguja) o tiene heridas, úlceras o fracturas óseas no cicatrizadas dentro de las 4 semanas antes de la primera dosis del fármaco del estudio; o planea someterse a una cirugía mayor durante el período del estudio; Nota: el tratamiento quirúrgico local de lesiones aisladas con fines paliativos es aceptable.

7. Tiene obstrucción pilórica gástrica y/o vómitos persistentes y recurrentes (≥ 3 episodios en 24 horas).

8. Tiene antecedentes de perforación gastrointestinal y/o fístula dentro de los 6 meses que no se hayan resuelto quirúrgicamente antes de la primera dosis del fármaco del estudio.

9. Tiene metástasis sintomáticas del sistema nervioso central. Los participantes con metástasis cerebrales asintomáticas (es decir, sin síntomas neurológicos, sin necesidad de tratamiento con glucocorticoides, todas las metástasis cerebrales ≤ 1,5 cm) o síntomas estables después del tratamiento de las metástasis cerebrales deben cumplir todos los siguientes criterios para participar en el estudio: sin metástasis en el mesencéfalo, el puente, el cerebelo, las meninges, el bulbo raquídeo o la médula espinal; estado clínico estable durante al menos 4 semanas con evidencia clínica definitiva de que no hay nuevas metástasis cerebrales o metástasis cerebrales en aumento y suspensión de corticosteroides y anticonvulsivos durante al menos 2 semanas antes de la primera dosis del fármaco del estudio. Nota: las lesiones del sistema nervioso central no se considerarán lesiones objetivo.

10. Tiene antecedentes de neumonitis que requiere terapia con corticosteroides, o antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial, neumonitis no infecciosa, función pulmonar gravemente alterada o enfermedad pulmonar no controlada, como fibrosis pulmonar, neumonitis por radiación grave, lesión pulmonar aguda o sospecha de tener las afecciones anteriores durante el período de detección.

11. Tiene afecciones médicas no controladas, tales como:

12. Infección grave activa o clínicamente no controlada que requiere tratamiento con antiinfecciosos sistémicos (antibióticos, antivirales o antifúngicos) dentro de 1 semana antes de la primera dosis del fármaco del estudio, incluidas, entre otras, la infección de las vías respiratorias, el tracto urinario, la infección del tracto biliar, etc.

13. Participantes infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (VIH 1/2 positivo).

14. Hepatitis B aguda o crónica activa (definida como antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) y/o anticuerpo del núcleo de la hepatitis B positivo (HBcAb) con copias de ADN del virus de la hepatitis B ≥ 104 copias/ml o ≥ 2000 UI/ml o por encima del límite inferior de detección) o hepatitis C aguda o crónica activa [anticuerpo del virus de la hepatitis C (HCVAb) positivo con ARN de HCV > 103 copias/ml]. Los participantes cuyos resultados de las pruebas estén por debajo de los criterios anteriores después de recibir terapia antiviral con nucleósidos, o los participantes con serología positiva pero resultados negativos de la prueba de ARN de HCV, son elegibles.

15. Tiene tuberculosis pulmonar activa, está recibiendo tratamiento con terapia antituberculosa o ha recibido terapia antituberculosa dentro del año anterior a la primera dosis del fármaco del estudio.

16. Tiene sífilis activa o latente que requiere tratamiento.

17. Tiene insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (clasificación de la Asociación Cardíaca de Nueva York NYHA clase II-IV), arritmia sintomática o no controlada, intervalo QTc > 480 ms, o antecedentes personales o familiares de síndrome de QT largo/corto congénito. Para la parte 3 del estudio, en los cohortes de tratamiento de primera línea (1L) para el cáncer gástrico/de la unión gastroesofágica (G/GEJ) y el cáncer de páncreas (PDAC), el QTc debe calcularse basándose en el promedio de tres electrocardiogramas (ECG) de cribado (utilizando la fórmula de cálculo de QTcF del Apéndice 4).

18. Hipertensión no controlada (presión arterial sistólica ≥ 160 mmHg o presión arterial diastólica ≥ 100 mmHg) a pesar del tratamiento estándar.

19. Presencia de uno o más eventos tromboembólicos arteriales, incluyendo infarto de miocardio, angina inestable, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, etc., dentro de los 6 meses previos a la primera dosis del fármaco del estudio.

20. Implante de stent en el tracto traqueal o digestivo.

21. Presencia de derrame pleural, ascitis o pericárdico sintomático que requiera intervención (por ejemplo, drenaje, derivación peritoneal o terapia de reinfusión de ascitis libre de células y concentrada [CART]). Se permite la participación de sujetos asintomáticos con una pequeña cantidad de derrame pleural, ascitis o pericárdico en las pruebas de imagen. (No se permite el drenaje ni la terapia CART dentro de las 2 semanas previas a la evaluación de cribado).

22. Presencia de várices esofágicas o gástricas que requieran una intervención inmediata (por ejemplo, ligadura o escleroterapia) o que, según el criterio del investigador, el gastroenterólogo o el hepatólogo consultor, se consideren de alto riesgo de sangrado. Los participantes con evidencia de hipertensión portal (incluida la esplenomegalia en las pruebas de imagen) o antecedentes de sangrado variceal previo deben someterse a una evaluación endoscópica dentro de los 3 meses previos a la primera dosis del fármaco del estudio.

23. Presencia de uno o más eventos de sangrado que pongan en peligro la vida o sangrado gastrointestinal/variceal de grado 3 o 4 que requiera transfusión de sangre, tratamiento endoscópico o quirúrgico dentro de los 3 meses previos a la primera dosis del fármaco del estudio.

24. Antecedentes de trombosis venosa profunda, embolia pulmonar o cualquier otro evento tromboembólico venoso grave dentro de los 3 meses previos a la primera dosis del fármaco del estudio (la trombosis derivada de un puerto de acceso venoso implantable o un catéter, o la trombosis venosa superficial, no se consideran un evento tromboembólico venoso "grave").

25. Encefalopatía hepática, síndrome hepatorrenal o cirrosis de Child-Pugh B o más grave.

26. Presencia de obstrucción intestinal o del colon completa o incompleta en el momento del cribado o antecedentes de obstrucción intestinal o del colon completa o incompleta dentro de los 3 meses previos a la primera dosis, o riesgo de perforación intestinal (incluyendo, entre otros, diverticulitis aguda, antecedentes de absceso intraabdominal), o antecedentes de cualquiera de las siguientes enfermedades: enfermedad inflamatoria intestinal o resección intestinal extensa (colectomía parcial o resección extensa del intestino delgado con diarrea crónica concurrente), enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa y diarrea crónica.

27. Presencia de otras enfermedades agudas o crónicas o anomalías de laboratorio que puedan resultar en un mayor riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del fármaco del estudio, o interferir con la interpretación de los resultados del estudio, y que, según el criterio del investigador, se considere que el sujeto no es apto para este estudio.

28. Presencia de una enfermedad neurológica o psiquiátrica o una situación social que afecte al cumplimiento de los requisitos del estudio, aumente significativamente el riesgo de eventos adversos o afecte a la capacidad del participante para proporcionar el consentimiento informado por escrito.

29. Antecedentes de otras neoplasias primarias, con las siguientes excepciones:

30. Neoplasia tratada de forma curativa sin evidencia de enfermedad activa conocida durante ≥ 2 años antes de la inclusión en el estudio y con un riesgo mínimo de recurrencia;

31. Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligna tratado adecuadamente sin evidencia de recurrencia de la enfermedad;

32. Carcinoma in situ tratado adecuadamente sin evidencia de recurrencia de la enfermedad.

33. Antecedentes conocidos de inmunodeficiencia.

34. Antecedentes de trasplante de órganos alogénicos y trasplante de células madre hematopoyéticas alogénicas.

35. Antecedentes de reacción alérgica grave a otros anticuerpos monoclonales y/o hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de la formulación de IBI343 o mFOLFOX o irinotecán o irinotecán liposomal (para la parte 3 del estudio de fase 1a en los cohortes de tratamiento de primera línea (1L) para el cáncer gástrico/de la unión gastroesofágica (G/GEJ) y el cáncer de páncreas (PDAC)).

36. Participantes mujeres que estén embarazadas o en período de lactancia.

37. Presencia de otras condiciones que, según el criterio del investigador, se consideren que no cumplen los requisitos para participar en este estudio.

38. Presencia de deficiencia conocida de dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD). (NOTA: El cribado de la deficiencia de DPD debe realizarse según los requisitos locales).

39. Presencia de neuropatía sensorial periférica conocida de grado > 1, a menos que la ausencia de reflejos tendinosos profundos sea la única anomalía neurológica.