Inhibidor de MNK, AUM001, en combinación con pembrolizumab o irinotecán para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico.

Criterios principales de inclusión:

1. El participante proporciona el consentimiento informado por escrito para el ensayo.

2. Los sujetos deben tener al menos 18 años de edad en el momento de firmar el formulario de consentimiento informado.

3. Sujetos con diagnóstico histológico o citológico confirmado de CRC localmente avanzado o metastásico.

1. Para la inclusión en el módulo 1, se acepta el diagnóstico histológico determinado localmente.

2. Los sujetos pueden ser incluidos en el módulo 1 independientemente de su estado de estabilidad de microsatélites.

3. Solo se incluirán en el módulo 2, brazo B', los sujetos con CRC MSS.

4. Sujetos que han recibido >2 líneas de terapia previa para su CRC.

1. Se permite el uso previo de irinotecán o regímenes que contengan irinotecán.

2. Los pacientes con CRC MSI-H deben haber sido tratados con un inhibidor de puntos de control y haber presentado progresión con dicha terapia o se ha determinado que son resistentes, refractarios o intolerantes al inhibidor de puntos de control.

3. Los pacientes con una terapia dirigida molecularmente disponible, como anticuerpos dirigidos a VEGF/R, EGFR, encorafenib/cetuximab, antes de la inclusión en el estudio. Además, los pacientes con mutaciones impulsoras para las que existe una terapia aprobada por la FDA, como BRAF V600E, HER2 o NTRK, deben haber recibido dicha terapia antes de la inclusión en el estudio.

4. Los sujetos con CRC serán elegibles para ser incluidos en el brazo C' si han fracasado con un régimen establecido que contenga 5-fluorouracilo y han presentado progresión después de una terapia combinada basada en oxaliplatino o irinotecán y no tienen una mutación impulsora para la que exista una terapia dirigida aprobada.

5. El sujeto debe haber proporcionado una muestra de tejido tumoral archivada o una biopsia de núcleo, excisional o por punción de una lesión tumoral que no haya sido irradiada previamente.

6. Presentar enfermedad medible según RECIST 1.1, según lo evaluado por el investigador/radiólogo del centro local.

7. Tener un estado funcional ECOG de 0 a 1.

8. Tener una esperanza de vida prevista de 3 meses o más.

9. Tener una función orgánica adecuada.

10. Los participantes infectados por el VIH deben estar en terapia antirretroviral (TAR) y tener una infección/enfermedad por el VIH bien controlada.

11. Las mujeres en edad fértil no deben estar amamantando y deben tener una prueba de embarazo en suero o en orina negativa. Deben estar dispuestas a utilizar un método anticonceptivo adecuado.

12. Mujeres que no están en edad fértil: se requiere evidencia de estado posmenopáusico.

13. Sujetos masculinos: los sujetos masculinos no esterilizados que no son abstinentes y tienen la intención de tener relaciones sexuales con una pareja femenina en edad fértil deben usar un preservativo masculino más espermicida. Los sujetos masculinos deben abstenerse de donar esperma durante este período.

Criterios principales de exclusión:

1. Tener antecedentes de otra neoplasia maligna dentro de los 2 años anteriores a la primera administración del producto de investigación, a menos que la neoplasia maligna haya sido tratada con intención curativa y la probabilidad de recurrencia sea <5% en 2 años.

2. Tener metástasis activas conocidas en el SNC y/o meningitis carcinomatosa.

3. Haber recibido terapia antitumoral sistémica previa, incluidos agentes de investigación, dentro de las 4 semanas o 5 vidas medias, lo que sea más corto, antes del tratamiento del estudio.

4. Estar participando actualmente o haber participado en un estudio de un agente de investigación o haber utilizado un dispositivo de investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.

5. Haber recibido un trasplante alogénico de tejido/órgano sólido.

6. Estar embarazada o amamantando.

7. Tener antecedentes conocidos de hepatitis B (definida como HbsAg reactivo) o infección activa conocida por el virus de la hepatitis C (definida como se detecta HCV RNA [cualitativo]).

8. Tener antecedentes o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anomalía de laboratorio que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del participante durante toda la duración del estudio o no sea lo mejor para el participante, en opinión del investigador tratante.

9. Tener un trastorno psiquiátrico o de abuso de sustancias conocido que interfiera con la capacidad del participante para cooperar con los requisitos del estudio.

10. Enfermedad del tracto gastrointestinal (GI) que cause la incapacidad de tomar medicamentos orales.

11. Haber recibido terapia previa con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti PD L2 o con un agente dirigido a otro receptor estimulador o co-inhibitorio de las células T, y se suspendió dicho tratamiento debido a una irAE de grado 3 o superior.

12. Los participantes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación, no requerir corticosteroides o haber tenido antecedentes de neumonitis por radiación.

13. Haber recibido una vacuna viva o atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio.