Regorafenib combinado con quimioterapias a dosis bajas y aspirina, seguido de quimioterapias estándar en el cáncer colorrectal metastásico.

Criterios de inclusión:

1. Pacientes con cáncer colorrectal metastásico histológicamente confirmado en progresión tras una primera línea de quimioterapia +/- terapia dirigida.

2. Los pacientes deben haber recibido tratamiento para su enfermedad metastásica con uno de los siguientes esquemas como terapia de primera línea:

• FOLFOX (Oxaliplatino, 5-Fluorouracilo)
• FOLFIRI (Irinotecán, 5-Fluorouracilo)
• FOLFIRINOX (Irinotecán, oxaliplatino, 5-Fluorouracilo) o FOLFOXIRI (irinotecán, oxaliplatino, 5-Fluorouracilo)
• FOLFOX y anti-VEGFA (solo bevacizumab)
• FOLFIRI y anti-VEGFA (solo bevacizumab)
• FOLFIRINOX o FOLFOXIRI y anti-VEGFA (solo bevacizumab)
• FOLFOX y anti-EGFR (receptor del factor de crecimiento epidérmico)
• FOLFIRI y anti-EGFR
• FOLFIRINOX o FOLFOXIRI y anti-EGFR

Cabe destacar que una quimioterapia prescrita para metástasis que aparecen dentro de los seis meses posteriores al final de una quimioterapia adyuvante se considera como una segunda línea de terapia.

3. Los pacientes deben tener antecedentes de resistencia a la quimioterapia de primera línea, definida por:

• Progresión de la enfermedad durante la primera línea de su enfermedad metastásica, menos de 3 meses después de la última exposición a la quimioterapia (incluso un esquema de quimioterapia mencionado anteriormente o una terapia de mantenimiento basada en 5-Fluorouracilo).
• Recurrencia de la enfermedad dentro de los 6 meses posteriores al final de una quimioterapia adyuvante basada en FOLFOX.
• Recurrencia de la enfermedad dentro de los 6 meses posteriores a la resección quirúrgica de las metástasis tras una primera línea de quimioterapia.

4. Esperanza de vida de al menos 3 meses.

5. Paciente de sexo femenino o masculino con edad ≥ 18 años.

6. Estado funcional según la escala Eastern Cooperative Oncology Group World Health Organization (ECOG-WHO) ≤ 1 (Apéndice 1).

7. Enfermedad medible definida según RECIST v1.1 (tomografía computarizada o resonancia magnética).

8. Estado molecular: los pacientes elegibles deben tener un estado microsatelital estable (MSS), ausencia de BRAF V600E (mutación del gen B(Raf), valina 600 a glutamato) y un estado RAS (secuencias asociadas a retrovirus) conocido.

9. Función adecuada de la médula ósea, el hígado y los riñones.

• Hemoglobina ≥ 9 g/dL; recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L; plaquetas ≥ 100 x 109/L
• Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 veces el valor normal superior (VNS), fosfatasa alcalina sérica < 5 veces el VNS, aminotransferasas (AST/ALT) ≤ 3 × VNS en ausencia de metástasis hepáticas o ≤ 5 si hay lesiones hepáticas
• Tasa de filtración glomerular de Cockcroft > 50 ml/min
• Proteinuria < 2+ (análisis de orina con tira reactiva) o ≤ 1 g/24 horas

10. No debe existir ninguna contraindicación para la inyección de medios de contraste yodados durante la TC.

11. Para las pacientes en edad fértil, prueba de embarazo negativa dentro de los 14 días previos al inicio del fármaco del estudio y hasta 210 días después de la última dosis de regorafenib. Se requiere que tanto hombres como mujeres utilicen métodos anticonceptivos adecuados durante el estudio (cuando corresponda).

12. Consentimiento informado firmado y fechado.

13. Capacidad para cumplir con el protocolo del estudio, a juicio del investigador.

14. Inscripción en un sistema nacional de atención médica (incluido el CMU).

Criterios de exclusión:

1. Diagnóstico de otra neoplasia maligna dentro de los 2 años previos a la inclusión (excepto el carcinoma basocelular de la piel tratado de forma curativa y/o el cáncer cervical y/o de vejiga tratado de forma curativa).

2. Participación actual en un estudio de un fármaco en investigación. Los pacientes pueden ser incluidos al menos 21 días después de la última administración del fármaco en investigación.

3. Cualquier condición psicológica, familiar, sociológica o geográfica que pueda dificultar el cumplimiento del protocolo del estudio y el calendario de seguimiento; estas condiciones deben ser discutidas con el paciente antes de su inclusión en el ensayo.

4. Paciente bajo tutela judicial y/o privado de libertad.

5. Procedimiento quirúrgico planificado dentro del primer mes de tratamiento o cualquier procedimiento que pueda alterar el momento de la administración de regorafenib durante el primer mes de tratamiento.

6. Exposición previa a regorafenib.

7. Exposición previa a otros tratamientos antiangiogénicos distintos de bevacizumab.

8. Deficiencia completa de la dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD).

9. Procedimiento quirúrgico mayor, biopsia abierta o traumatismo significativo dentro de los 28 días previos al inicio del tratamiento con el fármaco del estudio.

10. Pacientes embarazadas o en período de lactancia.

11. Insuficiencia cardíaca congestiva ≥ clase 2 de la New York Heart Association (NYHA), angina inestable (sintomatología anginosa en reposo).

12. Angina inestable (síntomas de angina en reposo), angina de inicio reciente (que comenzó en los últimos 3 meses).

13. Infarto de miocardio hace menos de 6 meses antes del inicio del fármaco del estudio.

14. Arritmias cardíacas que requieren terapia antiarrítmica (se permiten los betabloqueantes o la digoxina).

15. Hipertensión no controlada (presión arterial sistólica > 150 mmHg y/o presión diastólica > 100 mmHg a pesar del tratamiento médico óptimo), o antecedentes de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva.

16. Derrame pleural o ascitis que cause compromiso respiratorio (≥ disnea de grado 2 según CTCAE).

17. Infección activa > grado 2 CTCAE V5 (Apéndice 6).

18. Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

19. Hepatitis B o C activa o hepatitis B o C crónica que requiera tratamiento con terapia antiviral.

20. Pacientes con trastornos convulsivos que requieran medicación.

21. Antecedentes de trasplante de órganos.

22. Pacientes con evidencia o antecedentes de cualquier trastorno hemorrágico, independientemente de su gravedad.

23. Cualquier hemorragia o evento hemorrágico ≥ grado 3 CTCAE dentro de las 4 semanas previas al inicio del tratamiento con el fármaco del estudio.

24. Herida grave que no cicatriza, úlcera activa o fractura ósea no tratada.

25. Antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal, absceso intraabdominal o hemorragia gastrointestinal activa dentro de los 6 meses previos a la inclusión.

26. Deshidratación CTCAE v4 grado ≥ 1.

27. Hipersensibilidad conocida a alguno de los fármacos del estudio, las clases de fármacos del estudio o los excipientes de la formulación.

28. Enfermedad pulmonar intersticial con signos o síntomas persistentes.

29. Proteinuria persistente de grado 3 CTCAE (> 3,5 g/24 horas).

30. Paciente que no puede tragar medicamentos orales.

31. Cualquier condición de malabsorción, toxicidad no resuelta mayor que el grado 1 CTCAE (V4) atribuida a cualquier terapia/procedimiento previo, excluyendo la alopecia, el hipotiroidismo y la neuropatía inducida por oxaliplatino ≤ grado 2.

32. Terapia antineoplásica sistémica, incluida la terapia citotóxica, los inhibidores de la transducción de señales, la inmunoterapia y la terapia hormonal durante este ensayo o dentro de las 3 semanas anteriores.

33. Tratamiento con cualquier otro producto medicinal en investigación dentro de los 28 días previos a la inclusión en el estudio, EXCEPTO la aspirina.

34. Coadministración de fármacos que puedan interactuar con regorafenib, es decir, inductores/inhibidores de CYP3A4 o UGT1A9 (UDP-glucuronosiltransferasa 1-9).