Evaluación de nuevas terapias en cánceres gastrointestinales con ctDNA positivo.

Criterios de inclusión:

1. Formulario de consentimiento informado firmado.

2. Edad ≥ 18 años en el momento de firmar el formulario de consentimiento informado.

3. Capacidad para cumplir con el protocolo del estudio, a juicio del investigador.

4. Adenocarcinoma colorrectal, adenocarcinoma gástrico, adenocarcinoma pancreático, carcinoma hepatocelular o adenocarcinoma extrahepático/intrahepático/de la vesícula biliar, confirmado histológica o citológicamente. Los pacientes pueden ser incluidos independientemente de cualquier análisis mutacional.

5. Debe haber recibido un diagnóstico de enfermedad en cualquier etapa (incluida la enfermedad localizada y metastásica) que se considere que ya ha sido tratada por completo con intención curativa, según el juicio del investigador, el médico tratante o el equipo de investigación. Las estrategias de tratamiento con intención curativa son específicas para cada tipo y etapa de tumor, pero incluyen todas las cirugías y las terapias perioperatorias recomendadas. Si los pacientes fueron tratados adecuadamente con intención curativa, pero se considera que tienen un alto riesgo de recurrencia, aún pueden ser incluidos.

• Específicamente, los pacientes diagnosticados con carcinoma hepatocelular deben tener una puntuación de Child Pugh A en el momento del cribado.
• Los pacientes deben haber completado todo el tratamiento estándar de cuidados (SOC) definitivo con intención curativa (neoadyuvante, cirugía, radioterapia y tratamientos adyuvantes) para el tipo y la etapa de tumor específicos, según el juicio del investigador/médico tratante o el equipo de investigación. Los regímenes de tratamiento curativo, que incluyen la quimioterapia, la radioterapia, la secuenciación del tratamiento y la cirugía, deben seguir las normas locales y las directrices de la NCCN o la terapia curativa no estándar a través de un ensayo clínico, a discreción del investigador/médico tratante.

6. Los pacientes que se hayan sometido a un tratamiento definitivo con intención curativa de la enfermedad oligometastásica (sincrónica o metacrónica) con NED, según el juicio del investigador, son aceptables para la inclusión.

7. Debe tener un estado libre de enfermedad documentado mediante un examen físico completo y estudios de imagen sin evidencia de enfermedad recurrente, residual o metastásica en la imagen estándar (tórax, abdomen y pelvis capturados por TC de tórax y TC o RMN de abdomen y pelvis), según la evaluación del investigador, dentro de los 28 días anteriores a la inclusión.

8. Debe tener una prueba tumoral específica de ctDNA SignateraTM con un resultado positivo (cualquier molécula tumoral media/mL) obtenida dentro de 1 año después de completar todo el tratamiento con intención curativa y dentro de los 28 días anteriores a la inclusión. En caso de una exploración negativa para la recurrencia, esto se definirá como enfermedad molecular subclínica.

9. ECOG Performance Status de 0-2.

10. Función hematológica y orgánica adecuada, definida por los siguientes resultados de las pruebas de laboratorio, obtenidos dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio:

• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L (1500/µL) sin soporte con factor estimulante de colonias de granulocitos.
• Recuento de linfocitos ≥ 0,5 x 10^9/L (500/µL).
• Recuento de plaquetas ≥ 75 x 10^9/L (75.000/µL) sin transfusión.
• Hemoglobina ≥ 90 g/L (9 g/dL). Se puede transfundir a los pacientes para cumplir con este criterio.
• AST, ALT y fosfatasa alcalina (ALP) ≤ 3 veces el límite superior de la normalidad (LSN).
• Nota: para el CHC, AST, ALT y fosfatasa alcalina (ALP) ≤ 5 veces el límite superior de la normalidad (LSN).
• Bilirrubina sérica ≤ 1,5 veces el LSN con la siguiente excepción: pacientes con enfermedad de Gilbert conocida o CHC: bilirrubina sérica ≤ 3 veces el LSN.
• Creatinina sérica ≤ 1,5 veces el LSN o aclaramiento de creatinina ≥ 50 mL/min (calculado utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault).
• Análisis de orina para proteinuria < 2+. (si la proteinuria en el análisis de orina es ≥ 2+, el paciente debe someterse a una recolección de orina de 24 horas y debe demostrar < 1 g de proteína en 24 horas).
• Albúmina sérica ≥ 25 g/L (2,5 g/dL). Se utilizará un valor de corte de ≥ 28 g/L (2,8 g/dL) para los pacientes con CHC.
• Para los pacientes que no reciben anticoagulación terapéutica: INR o aPTT ≤ 1,5 veces el LSN. Nota: para los pacientes con CHC, el INR o el aPTT deben ser ≤ 2 veces el LSN.

11. Para los pacientes que reciben anticoagulación terapéutica: régimen anticoagulante estable.

12. Prueba de VIH negativa en el cribado, con la siguiente excepción: los pacientes con una prueba de VIH positiva en el cribado son elegibles siempre que estén estables con terapia antirretroviral, tengan un recuento de CD4 ≥ 200 µL y tengan una carga viral indetectable.

13. Se pueden considerar pacientes seleccionados con infección por VHB bien compensada y tratada e infección crónica por VHC.

14. Las mujeres en edad fértil deben tener un resultado negativo en la prueba de suero dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio. Si la prueba de embarazo en orina es positiva, debe confirmarse mediante una prueba de embarazo en suero.

15. Las mujeres no deben estar amamantando.

16. Para las mujeres en edad fértil: acuerdo de abstenerse (abstenerse de las relaciones sexuales) o utilizar métodos anticonceptivos, y acuerdo de no donar óvulos, según se define a continuación: o Las mujeres deben abstenerse o utilizar métodos anticonceptivos con una tasa de fallo de < 1% por año durante el período de tratamiento y durante al menos 5 meses después de la última dosis de atezolizumab y durante 6 meses después de la última dosis de bevacizumab. o Las mujeres deben abstenerse de donar óvulos durante el mismo período. o Se considera que una mujer está en edad fértil si es postmenárquica, no ha alcanzado un estado posmenopáusico (≥ 12 meses continuos de amenorrea sin una causa identificada distinta de la menopausia) y no se ha sometido a esterilización quirúrgica (extirpación de los ovarios y/o el útero). La definición de potencial de fertilidad puede adaptarse para que se ajuste a las directrices o requisitos locales.

17. Para los hombres: acuerdo de abstenerse (abstenerse de las relaciones sexuales) o utilizar medidas anticonceptivas, y acuerdo de no donar esperma, según se define a continuación: o Con una pareja femenina en edad fértil que no esté embarazada, los hombres que no estén quirúrgicamente esterilizados deben abstenerse o utilizar un preservativo más un método anticonceptivo adicional que, en conjunto, den como resultado una tasa de fallo de < 1% por año durante el período de tratamiento y durante 6 meses después de la última dosis de bevacizumab. Los hombres deben abstenerse de donar esperma durante el mismo período. o Con una pareja femenina embarazada, los hombres deben abstenerse o utilizar un preservativo durante el período de tratamiento y durante 6 meses después de la última dosis de bevacizumab para evitar exponer al embrión. o La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica (por ejemplo, calendario, ovulación, métodos sintotérmicos o postovulatorios) y el coito interrumpido no son métodos anticonceptivos adecuados.

Criterios de exclusión: 1. Existe sospecha o evidencia de enfermedad residual, recurrente o metastásica evidente en el examen físico, en las pruebas de imagen o mediante biopsia dentro de los 28 días posteriores al inicio del tratamiento del estudio.

2. Pacientes que cumplían o cumplen los criterios para recibir, pero no han recibido, la terapia estándar recomendada en las guías clínicas dentro del plazo recomendado para el tratamiento definitivo. La excepción (que permitiría la inclusión) sería si se pospuso algún tratamiento estándar por razones médicas válidas, según el criterio del investigador o la preferencia del paciente.

3. Enfermedad autoinmune o inmunodeficiencia activa o en el historial, incluyendo, entre otras, miastenia gravis, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré o esclerosis múltiple (consulte el Apéndice 6 para obtener una lista más completa de enfermedades autoinmunes e inmunodeficiencias), con las siguientes excepciones: o Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo relacionado con enfermedades autoinmunes que están tomando hormona de reemplazo tiroideo son elegibles para el estudio. o Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada que están siguiendo un régimen de insulina son elegibles para el estudio. o Los pacientes con eccema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas únicamente (por ejemplo, los pacientes con artritis psoriásica están excluidos) son elegibles para el estudio siempre que se cumplan todas las siguientes condiciones: - La erupción debe cubrir < el 10% de la superficie corporal; - La enfermedad está bien controlada al inicio y solo requiere corticosteroides tópicos de baja potencia; - No se produce ninguna exacerbación aguda de la enfermedad subyacente que requiera psoralenos más radiación ultravioleta A, metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores orales de la calcineurina o corticosteroides de alta potencia u orales en los 12 meses anteriores.

4. Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada (por ejemplo, bronquiolitis obliterante), neumonitis inducida por fármacos o neumonitis idiopática, o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada (TC) de tórax de cribado; se permite el antecedente de neumonitis por radiación en el campo de la radiación (fibrosis).

5. Tuberculosis activa

6. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, como accidentes cerebrovasculares dentro de los 12 meses anteriores a la aleatorización, infarto de miocardio dentro de los 12 meses anteriores al tratamiento del estudio, angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva de grado II o superior de la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA) o arritmia cardíaca grave no controlada con medicación o que pueda interferir con el tratamiento del estudio.

7. Enfermedad vascular significativa (por ejemplo, aneurisma aórtico que requiere reparación quirúrgica o trombosis arterial reciente) dentro de los 6 meses anteriores a la aleatorización.

8. Hipertensión mal controlada (definida como presión sistólica >150 mmHg y/o presión diastólica >100 mmHg), según el promedio de ≥ 3 lecturas de la presión arterial en ≥ 2 sesiones. Se permite la terapia antihipertensiva para alcanzar estos parámetros.

9. Antecedentes de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva

10. Antecedentes de tromboembolismo venoso de grado ≥ 4

11. Antecedentes o evidencia en el examen físico o neurológico de hemorragia del sistema nervioso central

12. Antecedentes de hemoptisis de grado ≥ 2 (definida como ≥ 2,5 ml de sangre roja brillante por episodio) dentro del mes anterior al cribado.

13. Antecedentes o evidencia de diátesis hemorrágica hereditaria o coagulopatía significativa con riesgo de hemorragia (es decir, en ausencia de anticoagulación terapéutica).

14. Uso actual o reciente (< 10 días antes del inicio del tratamiento del estudio) de aspirina (> 325 mg/día) o clopidogrel (> 75 mg/día). Nota: El uso de anticoagulantes orales o parenterales a dosis completas con fines terapéuticos está permitido siempre que el INR y/o el aPTT estén dentro de los límites terapéuticos (según los estándares de la institución) dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio y el paciente haya estado tomando una dosis estable de anticoagulantes durante ≥ 2 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio. Se permite el uso profiláctico de anticoagulantes. Para el uso profiláctico de anticoagulantes o terapias trombolíticas, se pueden utilizar las dosis aprobadas en la etiqueta local. No se recomienda el uso de terapias anticoagulantes orales directas, como dabigatrán (Pradaxa) y rivaroxabán (Xarelto), debido al riesgo de hemorragia.

15. Tratamiento crónico diario con un antiinflamatorio no esteroideo (AINE); se permite el uso ocasional de AINE para el alivio sintomático de afecciones médicas como dolor de cabeza o dolor en las articulaciones.

16. Procedimiento quirúrgico (incluida biopsia abierta, resección quirúrgica, revisión de la herida o cualquier otra cirugía importante que implique la entrada en una cavidad corporal) o lesión traumática significativa dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio, o previsión de necesidad de un procedimiento quirúrgico importante durante el curso del estudio.

17. Terapia local en el hígado u otro órgano (por ejemplo, ablación por radiofrecuencia, inyección percutánea de etanol o ácido acético, crioablación, ultrasonido focalizado de alta intensidad, quimioembolización transarterial, embolización transarterial, etc.) dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio o falta de recuperación de los efectos secundarios de cualquier procedimiento.

18. Várices esofágicas y/o gástricas no tratadas o tratadas de forma incompleta con hemorragia o alto riesgo de hemorragia en pacientes de alto riesgo (pacientes con HCC, cirrosis u otras afecciones que predisponen a los pacientes a un alto riesgo de hipertensión portal).

19. Los pacientes de alto riesgo deben someterse a una esofagogastroduodenoscopia (EGD) y se deben evaluar y tratar todos los tamaños de várices (pequeñas a grandes) según el estándar de atención local antes de la inscripción. Los pacientes que se hayan sometido a una EGD dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio no necesitan repetir el procedimiento.

20. Un evento hemorrágico previo debido a várices esofágicas y/o gástricas dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio

21. Biopsia de núcleo u otro procedimiento quirúrgico menor, excluyendo la colocación de un dispositivo de acceso vascular, dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.

22. La colocación de un dispositivo de acceso vascular debe realizarse al menos 2 días antes del inicio del tratamiento del estudio.

23. Infección activa que requiere antibióticos intravenosos en el momento del inicio del tratamiento del estudio.

24. Infección grave dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, incluyendo, entre otras, hospitalización por complicaciones de la infección, bacteriemia o neumonía grave, o cualquier infección activa que pueda afectar la seguridad del paciente.

25. Antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal, absceso intraabdominal o hemorragia gastrointestinal activa dentro de los 6 meses anteriores al tratamiento del estudio. o Si la hemorragia gastrointestinal fue causada por una lesión o afección que se trató adecuadamente y se considera que el paciente tiene un bajo riesgo de recurrencia de la hemorragia gastrointestinal según el criterio del investigador, se permitirá la inscripción.

26. Herida grave que no cicatriza, úlcera activa o fractura ósea no tratada

27. Los sujetos con neoplasias previas (distintas de la neoplasia para la que se inscribe al paciente) están excluidos. Las excepciones incluyen otra neoplasia para la que se logró una remisión completa al menos 5 años antes de la inclusión en el estudio y no se requiere ni se prevé que se requiera terapia adicional durante el período del estudio. Otras excepciones incluyen neoplasias con un riesgo insignificante de metástasis o muerte (por ejemplo, una tasa de supervivencia global a los 5 años > 90%), como el carcinoma in situ del cuello uterino, el carcinoma de piel no melanoma, el cáncer de próstata localizado, el carcinoma ductal in situ, el cáncer uterino en estadio I u otros, según el criterio del médico/investigador.

28. Trasplante alogénico previo de células madre o de órganos sólidos

29. Cualquier otra enfermedad, infección activa, disfunción metabólica, hallazgo en el examen físico o hallazgo en el laboratorio clínico que contraindique el uso de un fármaco de investigación, que pueda afectar la interpretación de los resultados o que pueda poner al paciente en alto riesgo de complicaciones del tratamiento.

30. Tratamiento con una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, o previsión de necesidad de dicha vacuna durante el tratamiento con atezolizumab o dentro de los 5 meses posteriores a la dosis final de atezolizumab.

31. Tratamiento con terapia de investigación dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio

32. Tratamiento previo con agonistas de CD137 o terapias de bloqueo de puntos de control inmunitarios, incluidos anticuerpos terapéuticos anti-CTLA-4, anti-PD-1 y anti-PD-L1

33. Tratamiento con agentes inmunostimulantes sistémicos (incluidos, entre otros, interferón e interleucina 2 [IL-2]) dentro de las 4 semanas o 5 vidas medias del fármaco (lo que sea más largo) antes del inicio del tratamiento del estudio

34. Tratamiento con medicación inmunosupresora sistémica (incluidos, entre otros, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes anti-TNF-alfa) dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, o previsión de necesidad de medicación inmunosupresora sistémica durante el tratamiento del estudio, con las siguientes excepciones: o Los pacientes que recibieron medicación inmunosupresora sistémica aguda a baja dosis o una dosis única de medicación inmunosupresora sistémica (por ejemplo, 48 horas de corticosteroides para una alergia al contraste) son elegibles para el estudio después de que se haya obtenido la confirmación del investigador principal. o Los pacientes que recibieron mineralocorticoides (por ejemplo, fludrocortisona), corticosteroides para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) o asma, o corticosteroides a baja dosis para hipotensión ortostática o insuficiencia suprarrenal son elegibles para el estudio.

35. Antecedentes de reacciones anafilácticas graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión

36. Hipersensibilidad conocida a los productos de células de hámster chino o a cualquier componente de la formulación de atezolizumab o bevacizumab

37. Embarazo o lactancia, o intención de quedar embarazada durante el tratamiento del estudio o dentro de los 5 meses posteriores a la dosis final de atezolizumab o 6 meses después de la dosis final de bevacizumab. Las mujeres en edad fértil deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero u orina dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.

38. Hipercalcemia no controlada o sintomática (calcio ionizado > 1,5 mmol/L, calcio > 12 mg/dL o calcio sérico corregido > LSN)

39. Antecedentes de enfermedad leptomeningea

40. Dolor tumoral no controlado

41. Derrame pleural, derrame pericárdico o ascitis no controlados que requieren procedimientos de drenaje recurrentes (una vez al mes o con mayor frecuencia); se permite a los pacientes con catéteres permanentes (por ejemplo, PleurX).

42. Metástasis del sistema nervioso central (SNC) sintomáticas, no tratadas o en progresión activa. No se requiere que se realicen exploraciones cerebrales en el cribado, pero se pueden realizar según la discreción del clínico o del investigador, según la historia clínica. Los pacientes asintomáticos con lesiones del SNC tratadas previamente de forma definitiva (con intención curativa) que se cree que no tienen evidencia de enfermedad residual según el criterio del investigador son elegibles, siempre que se cumplan todos los siguientes criterios: - El paciente no tiene antecedentes de hemorragia intracraneal o hemorragia de la médula espinal; - El paciente no se ha sometido a radioterapia estereotáctica dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio, radioterapia de todo el cerebro dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio o resección neuroquirúrgica dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio; - El paciente no requiere corticosteroides en curso como terapia para la enfermedad del SNC. - Si el paciente está recibiendo terapia anticonvulsiva, la dosis se considera estable.