Encorafenib, binimetinib y cetuximab como tratamiento neoadyuvante para pacientes con cáncer colorrectal localizado con mutación BRAF V600E y pMMR.

Criterios de inclusión:

1. Adenocarcinoma de colon o recto superior confirmado mediante biopsia, en casos en los que la localización sea demasiado alta para la radioterapia.

2. Enfermedad estadificada radiológicamente (TC/RM) como: T3-4 (definido como invasión de las estructuras u órganos circundantes) y/o con afectación ganglionar (N+, definido como ganglio(s) linfático(s) regional(es) sin hilio graso y con un diámetro del eje corto ≥ 1 cm), M0.

3. Mutación BRAF V600E y pMMR o MSS (determinado mediante una prueba validada, preferiblemente PCR o NGS).

4. ECOG ≤ 1.

5. Edad ≥ 18 años.

6. Función hematológica adecuada en la evaluación inicial, según lo siguiente:

Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L, plaquetas ≥ 100 x 109/L, hemoglobina ≥ 9,0 g/dL.

7. Función hepática adecuada en la evaluación inicial, medida mediante las transaminasas séricas (AST y ALT) ≤ 2,5 x LSN y bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN. Los pacientes con enfermedad de Gilbert conocida que presenten niveles de bilirrubina sérica ≤ 3 x LSN podrán ser incluidos.

8. Función renal adecuada en la evaluación inicial: creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN.

9. Electrolitos séricos adecuados en la evaluación inicial, definidos como niveles de potasio y magnesio séricos dentro de los límites normales institucionales (Nota: se permitirá el tratamiento de reemplazo para lograr electrolitos adecuados).

10. Función cardíaca adecuada en la evaluación inicial, caracterizada por una fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) ≥ 50%, determinada mediante ecocardiografía, y un intervalo QT corregido para la frecuencia cardíaca utilizando la fórmula de Fridericia (QTcF) ≤ 480 mseg.

11. Prueba de embarazo sérica negativa en la evaluación inicial para mujeres en edad fértil.

12. Uso de métodos anticonceptivos altamente eficaces tanto en sujetos masculinos como femeninos si existe riesgo de concepción. (Nota: los efectos de los fármacos del ensayo sobre el feto humano en desarrollo son desconocidos; por lo tanto, las mujeres en edad fértil y los hombres capaces de tener descendencia deben aceptar el uso de métodos anticonceptivos altamente eficaces, definidos como métodos con una tasa de fallo inferior al 1% por año, que incluyan al menos 1 forma de anticoncepción no hormonal. Se requiere el uso de métodos anticonceptivos altamente eficaces al menos 28 días antes, durante y al menos 6 meses después del tratamiento de estudio (encorafenib, binimetinib y cetuximab).

13. Consentimiento informado escrito firmado y fechado.

14. Capacidad para tomar medicamentos por vía oral.

15. Capacidad para cumplir con el protocolo durante toda la duración del estudio, incluidos los controles hospitalarios/de consulta para el tratamiento y las visitas y exámenes de seguimiento programados.

Criterios de exclusión:

1. Cualquier terapia sistémica, cirugía o radioterapia previa del cáncer colorrectal.

2. Antecedentes o evidencia actual de oclusión venosa retiniana (OVR) o factores de riesgo actuales para OVR (por ejemplo, glaucoma o hipertensión ocular no controlados, antecedentes de síndromes de hiperviscosidad o hipercoagulabilidad).

3. Neoplasias distintas de la enfermedad en estudio en los 5 años previos a la inclusión, con la excepción de aquellas con un riesgo insignificante de metástasis o muerte (por ejemplo, supervivencia global (SG) esperada a los 5 años >90%) tratadas con un resultado curativo esperado (como carcinoma in situ del cuello uterino tratado adecuadamente, cáncer de próstata localizado tratado quirúrgicamente con intención curativa, carcinoma ductal in situ tratado quirúrgicamente con intención curativa).

4. Reacciones de hipersensibilidad graves conocidas a anticuerpos monoclonales o inhibidores de BRAF/MEK (grado ≥ 3 NCI-CTCAE v 5), cualquier antecedente de anafilaxia o asma no controlada (es decir, 3 o más características de asma parcialmente controlada).

5. Embarazo o lactancia.

6. Abuso conocido de alcohol o drogas.

7. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (es decir, activa): accidente cerebrovascular/ictus (≤ 6 meses antes de la inclusión); infarto de miocardio (≤ 6 meses antes de la inclusión), síndromes coronarios agudos (incluida la angina inestable, la cirugía de bypass coronario (CABG), la angioplastia coronaria o la colocación de stents) ≤ 6 meses antes de la inclusión; insuficiencia cardíaca congestiva (≥Clase II de la Clasificación de la Asociación Cardíaca de Nueva York); o antecedentes o evidencia actual de arritmia y/o alteración de la conducción clínicamente significativas (≤ 6 meses antes de la inclusión), excepto la fibrilación auricular con ritmo controlado y la taquicardia supraventricular paroxística.

8. Hipertensión no controlada definida como elevación persistente de la presión arterial sistólica ≥ 150 mmHg o de la presión arterial diastólica ≥ 100 mmHg a pesar del tratamiento actual.

9. Enfermedad pulmonar intersticial preexistente.

10. Función o enfermedad gastrointestinal alterada que pueda afectar significativamente la absorción de encorafenib o binimetinib (por ejemplo, enfermedades ulcerosas, vómitos no controlados, síndrome de malabsorción, resección de intestino delgado con disminución de la absorción intestinal).

11. Antecedentes de eventos tromboembólicos o cerebrovasculares ≤ 6 meses antes de la inclusión, incluidos los ataques isquémicos transitorios, los accidentes cerebrovasculares, la trombosis venosa profunda o la embolia pulmonar.

12. Trastorno neuromuscular concurrente que se asocie con el potencial de elevación de la CK (por ejemplo, miopatías inflamatorias, distrofia muscular, esclerosis lateral amiotrófica, atrofia muscular espinal).

13. Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o infección activa por hepatitis B o C.

14. Cualquier otra enfermedad significativa que, en opinión del investigador, pueda afectar la tolerancia del sujeto al tratamiento del ensayo.

15. Cualquier condición psiquiátrica que impida la comprensión o la prestación del consentimiento informado.

16. Cualquier terapia oncológica aprobada, incluido el tratamiento quimioterapéutico, hormonal o radioterápico, dentro de los 5 semivides o 4 semanas (se aplicará el período más largo) antes del inicio del tratamiento del estudio.

17. Tratamiento actual con un medicamento no tópico o ingesta actual de preparaciones/suplementos/alimentos herbales que se sepa que son un inhibidor potente de CYP3A4. Sin embargo, los pacientes que interrumpan dicho tratamiento/ingesta o cambien a otro medicamento al menos 7 días antes de comenzar el tratamiento del estudio serán elegibles.

18. Uso concomitante de hierba de San Juan (hypericum perforatum).