Secuenciación multiómica en la inmunoterapia neoadyuvante de tumores gastrointestinales.

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben ser capaces de comprender y firmar voluntariamente el consentimiento informado por escrito, que debe firmarse antes de la implementación de los procedimientos de investigación designados requeridos por el estudio.
• La edad al momento de firmar el formulario de consentimiento informado (FCI) debe ser ≥ 18 años, tanto hombres como mujeres.
• Los pacientes deben haber sido diagnosticados con adenocarcinoma gástrico/de la unión gastroesofágica localmente avanzado o metastásico (estadio clínico ≥ T2N0M0) y pMMR/MSS (biopsia tumoral que identifica pMMR mediante inmunohistoquímica o secuenciación de nueva generación que identifica MSS), o adenocarcinoma rectal localmente avanzado (estadio clínico T3-4N0M0 o T1-4N+M0) mediante una evaluación exhaustiva.
• Los pacientes deben estar dispuestos a proporcionar tejido fresco para el análisis de biomarcadores, y las muestras de tejido proporcionadas deben ser de calidad suficiente para evaluar el estado de los biomarcadores. Si no se proporciona suficiente tejido, puede ser necesaria una nueva toma de muestras.
• El paciente debe tener un índice de estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG PS) de 0 o 1.
• El tiempo de supervivencia esperado debe ser ≥ 3 meses.
• El paciente debe tener una función orgánica adecuada.

1. El paciente debe tener una función hematológica adecuada, como lo demuestra un recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 10^9/L, hemoglobina ≥ 90 g/L (5,58 mmol/L) y plaquetas ≥ 100 x 10^9/L.

2. El paciente debe tener una función renal adecuada, definida por una creatinina sérica ≤ 1,5 veces el LSN, o una depuración de creatinina (medida mediante una recolección de orina de 24 horas) ≥ 50 ml/min (es decir, si la creatinina sérica es > 1,5 veces el LSN, se debe realizar una recolección de orina de 24 horas para calcular la depuración de creatinina).

3. El paciente debe tener una función hepática adecuada, definida por una bilirrubina total ≤ 1,5 mg/dL (25,65 μmol/L), y aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 veces el límite superior normal (LSN; o 5,0 veces el LSN en caso de metástasis hepáticas).

4. El paciente debe tener una función de coagulación adecuada, definida por un índice de normalización internacional (INR) ≤ 1,5.

• Dentro de los 7 días anteriores a la primera administración, las mujeres en edad fértil deben confirmar que la prueba de embarazo en suero es negativa y aceptar el uso de métodos anticonceptivos eficaces durante el período del estudio y dentro de los 180 días posteriores a la última administración. En este programa, las mujeres en edad fértil se definen como mujeres sexualmente maduras:

1. Sin histerectomía u ovariectomía bilateral.

2. La menopausia natural no debe tener una duración de 24 meses (la amenorrea después del tratamiento contra el cáncer no descarta la fertilidad) (es decir, la menstruación ocurre en algún momento en los últimos 24 meses).

Para los pacientes masculinos cuyas parejas sexuales son mujeres en edad fértil, deben aceptar el uso de métodos anticonceptivos eficaces durante el uso del fármaco del estudio y dentro de los 180 días posteriores a la última administración.

Criterios de exclusión:

• Se administró tratamiento local paliativo a lesiones no objetivo dentro de las 2 semanas anteriores a la primera administración, y se recibió terapia inmunomoduladora sistémica no específica (como interleucina, interferón, timosina, etc.) dentro de las 2 semanas anteriores a la primera administración. Se recibió medicina herbal china o medicina china patentada con indicaciones antitumorales dentro de las 2 semanas anteriores a la primera administración.
• El paciente ha recibido previamente inhibidores de puntos de control inmunitarios (como anticuerpos anti-PD-1, anticuerpos anti-PD-L1, anticuerpos anti-CTLA-4, etc.), agonistas de puntos de control inmunitarios (como anticuerpos contra los objetivos ICOS, CD40, CD137, GITR, OX40, etc.), terapia de células inmunitarias, etc., cualquier tratamiento dirigido al mecanismo inmunitario del tumor.
• Existió un historial de perforación gastrointestinal y fístula gastrointestinal dentro de los 6 meses anteriores a la primera administración. Si la perforación o la fístula se han eliminado o reparado, y los investigadores han determinado que la enfermedad se ha recuperado o remitido, se puede permitir que se incorpore al grupo.
• Enfermedad inflamatoria intestinal activa o previa (como la enfermedad de Crohn o la colitis ulcerosa). Incapacidad para tragar, síndrome de malabsorción o náuseas, vómitos, diarrea u otras enfermedades gastrointestinales incontrolables que afecten gravemente el uso y la absorción de los fármacos.
• Existieron tumores malignos activos en los últimos 3 años, excepto los tumores que participaron en el estudio y los tumores locales que fueron curados, como el carcinoma de células basales de la piel, el carcinoma de células escamosas de la piel, el cáncer superficial de vejiga, el carcinoma in situ del cuello uterino, el cáncer in situ de mama, el cáncer de próstata localizado, etc.
• Metástasis cerebrales activas o no tratadas, metástasis meníngeas, compresión de la médula espinal o enfermedades leptomeningeas conocidas.

Sin embargo, se permitió que ingresaran al grupo los pacientes que cumplieron con los siguientes requisitos y tenían lesiones medibles fuera del sistema nervioso central: asintomáticos después del tratamiento, la imagen fue estable durante al menos 4 semanas antes del inicio del tratamiento (por ejemplo, sin nuevas metástasis cerebrales o agrandamiento de las mismas). Y se suspendieron los corticosteroides sistémicos y los fármacos anticonvulsivos durante al menos 2 semanas.

• Existen derrame pleural con síntomas clínicos, derrame pericárdico o ascitis que requieren drenaje frecuente (≥ 1/mes).
• Enfermedades autoinmunitarias activas que requieren tratamiento sistémico dentro de los 2 años anteriores al inicio del tratamiento, o los investigadores determinan la existencia de enfermedades autoinmunitarias que pueden recurrir o planificar el tratamiento. Excepto por lo siguiente:

1. Enfermedades de la piel que no requieren tratamiento sistémico (por ejemplo, vitíligo, pérdida de cabello, psoriasis o eccema).

2. Hipotiroidismo causado por tiroiditis autoinmune que requiere solo una dosis estable de terapia de reemplazo hormonal.

3. Diabetes mellitus tipo I que requiere solo una dosis estable de terapia de reemplazo de insulina.

4. El asma se ha aliviado por completo en la infancia y no se requiere intervención en adultos.

5. Los investigadores determinaron que la enfermedad no recurrirá sin desencadenantes externos.

• Existen alguna de las siguientes enfermedades cardiovasculares o factores de riesgo cardiovascular:

1. Dentro de los 6 meses anteriores a la primera administración, hubo infarto de miocardio, angina inestable, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, isquemia miocárdica aguda o persistente, insuficiencia cardíaca sintomática (según la clasificación funcional de la Asociación Cardíaca de Nueva York de grado 2 o superior), arritmia sintomática o mal controlada, o cualquier evento tromboembólico arterial.

2. Existió un historial de trombosis venosa profunda, embolia pulmonar u otro tromboembolismo grave dentro de los 3 meses anteriores a la primera administración.

3. Existen enfermedades vasculares importantes, como aneurisma aórtico, disección de aneurisma aórtico, estenosis de la arteria carótida interna, que pueden poner en peligro la vida o requerir cirugía dentro de los 6 meses.

4. Historial previo de miocarditis y cardiomiopatía.

5. Fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) < 50%.

• Toxicidad que no se ha aliviado con la terapia antineoplásica previa se define como disminución a grado 0 o 1 de la Terminología general común para eventos adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) (NCICTCAEv5.0), o al nivel especificado en los criterios de selección/exclusión, con la excepción de la alopecia/pigmentación. Los pacientes que desarrollan toxicidad irreversible y no se espera que aumente después de la administración del fármaco pueden incluirse en el estudio después de consultar con los investigadores. La toxicidad a largo plazo causada por la radioterapia puede incluirse en el estudio después de consultar con los investigadores que determinan que no se recuperará.
• Se define la enfermedad nerviosa periférica de grado 2 según el estándar NCI CTCAE v5.0.
• Se conoce la existencia de enfermedad pulmonar intersticial o neumonía no infecciosa que es sintomática o requiere tratamiento sistémico con glucocorticoides en el pasado, y los investigadores han determinado que puede afectar la evaluación de la toxicidad o la gestión asociada con el tratamiento de investigación.
• Se conoce la existencia de tuberculosis activa. Los pacientes sospechosos de tener tuberculosis pulmonar activa deben someterse a un examen de radiografía de tórax, esputo y ser excluidos por síntomas y signos clínicos.
• Se recibió terapia antiinfecciosa sistémica (excluyendo la terapia antiviral para la hepatitis B o C) dentro de las 2 semanas anteriores a la primera administración.
• Se conoce el historial de trasplante de órganos alogénicos y trasplante de células madre hematopoyéticas alogénicas.
• Existen hemoptisis activa, diverticulitis activa, absceso abdominal y obstrucción gastrointestinal.
• Existieron síntomas clínicos significativos de sangrado o una tendencia al sangrado definida dentro de 1 mes antes de la primera administración, como sangrado gastrointestinal, úlcera gástrica hemorrágica o vasculitis.
• Se sabe que la endoscopia muestra signos de sangrado activo.
• Hubo otras cirugías importantes además del diagnóstico de cáncer gástrico dentro de los 28 días anteriores a la primera administración.
• Pacientes con hepatitis B activa no tratada (HBsAg positivo y ADN-HBV mayor que 1000 copias/ml [200 UI/ml] o mayor que el límite inferior de detección), los pacientes con hepatitis B deben recibir tratamiento anti-HBV durante el tratamiento del estudio; pacientes con hepatitis C activa (anticuerpo contra el VHC positivo y niveles de ARN del VHC superiores al límite inferior de detección).
• Se sabe que tienen antecedentes de inmunodeficiencia o son VIH positivos.
• Se conoce la existencia de una infección activa por sífilis.
• Está participando en otro estudio clínico, a menos que sea un período de seguimiento para estudios clínicos observacionales, no intervencionales o estudios intervencionales.
• Los pacientes que necesitaban tratamiento sistémico con glucocorticoides (> 10 mg/prednisona o dosis equivalente) u otros fármacos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera administración. Excepto por lo siguiente:

1. Si no existe una enfermedad autoinmune activa, se permiten los glucocorticoides inhalados, oftálmicos o tópicos o dosis de ≤ 10 mg/prednisona o dosis equivalentes de otros glucocorticoides.

2. Dosis fisiológica de glucocorticoides sistémicos ≤ 10 mg/prednisona o dosis equivalente de otros glucocorticoides.

3. Se utilizan glucocorticoides como pretratamiento de reacciones relacionadas con la infusión o reacciones alérgicas (como medicación antes del examen de TC).

• Se administró una vacuna viva dentro de los 30 días de la primera administración, o se planea administrarla durante el período del estudio.
• Se conoce el historial de hipersensibilidad grave a otros anticuerpos monoclonales.
• Se sabe que es incapaz de cumplir con los requisitos del ensayo debido a una enfermedad mental o un trastorno por consumo de sustancias.
• El paciente tiene antecedentes conocidos de alergia o hipersensibilidad a los fármacos o a cualquiera de sus componentes en el régimen de inmunoterapia combinada.
• La paciente está embarazada o amamantando.
• Los investigadores creen que puede existir un riesgo de recibir el tratamiento del estudio, o cualquier condición que interfiera con la evaluación del fármaco del estudio o la seguridad de los pacientes o la interpretación de los resultados de la investigación.