Estudio de mRNA-4359 administrado solo y en combinación con bloqueo de puntos de control inmunitarios en participantes con tumores sólidos avanzados.

Criterios de inclusión clave:

• Hombres o mujeres ≥18 años que hayan proporcionado consentimiento informado por escrito antes de completar cualquier procedimiento específico del estudio. Para el Grupo 2d, los participantes ≥12 años son elegibles con consentimiento informado/asentimiento.
• Escalada de dosis (Grupo 1a): El participante tiene un cáncer localmente avanzado o metastásico confirmado histológicamente (melanoma cutáneo, CPNM, cáncer de vejiga no invasivo, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, cáncer colorrectal con microsatélites estables [CRC MSS], carcinoma basocelular o cáncer de mama triple negativo) con enfermedad medible según RECIST v1.1. Los participantes del Grupo 1a deben haber recibido y luego haber presentado progresión, recaída o haber sido intolerantes o no elegibles para al menos 1 régimen de tratamiento estándar en el entorno avanzado o metastásico. Los participantes con una mutación impulsora conocida también deben haber recibido o se les debe haber ofrecido una terapia dirigida a la mutación, cuando esté indicado. Los participantes deben tener una lesión tumoral susceptible de biopsia y deben tener otra lesión que pueda ser seguida para evaluar la respuesta.
• Confirmación de dosis (Grupo 1b): El participante tiene un melanoma o CPNM localmente avanzado o metastásico confirmado histológicamente y refractario a CPI, con enfermedad medible según RECIST v1.1, que ha presentado progresión de la enfermedad después de al menos 1 línea de terapia estándar (sin límite en las líneas de terapia previas) y ha sido tratado con o se le ha negado el tratamiento estándar. Los participantes en el Grupo 2 con enfermedad progresiva (PD) también deben tener un PD-L1 TPS ≥1%. Los participantes deben tener resistencia primaria o secundaria adquirida a tratamientos previos con puntos de control inmunitarios. La resistencia primaria se define como exposición previa a anticuerpos anti-PD-1/PD-L1 durante al menos 6 semanas, pero no más de 6 meses, con demostración de progresión en 2 exploraciones separadas con un intervalo de al menos 4 semanas, pero no más de 12 semanas, y la progresión ocurre dentro de los 6 meses posteriores a la primera dosis de anticuerpo anti-PD-1. La resistencia secundaria adquirida debe haber confirmado una respuesta objetiva o una enfermedad estable prolongada (EE) (>6 meses), seguida de progresión de la enfermedad en el contexto de un tratamiento continuo y progresión confirmada en exploraciones con un intervalo de al menos 4 semanas. Los participantes deben tener una lesión tumoral susceptible de biopsia y deben tener otra lesión que pueda ser seguida para evaluar la respuesta.

1. Para los participantes con CPNM con EGFR, ALK, proto-oncogén tirosina-proteína quinasa reactiva de especies de oxígeno (ROS1) u otras mutaciones accionables conocidas para las que existen terapias dirigidas aprobadas, los participantes deben haber recibido previamente una terapia dirigida aprobada o se les debe haber ofrecido y rechazado una terapia dirigida aprobada.

2. La expansión de la cohorte del Grupo 1b de melanoma (hasta aproximadamente 16 participantes adicionales evaluables) requerirá pruebas centrales prospectivas de biopsias tumorales de cribado para confirmar un PD-L1 TPS ≥1% para la elegibilidad.

• Grupos de expansión de dosis (Grupo 2): El participante tiene confirmado histológicamente:

1. Grupo 2a: Melanoma localmente avanzado o metastásico que aún no ha recibido ninguna terapia sistémica previa para su melanoma en este entorno.

2. Grupo 2b: CPNM localmente avanzado o metastásico de diagnóstico reciente con un PD-L1 TPS de ≥50% y sin mutaciones tumorales conocidas positivas para EGFR o ALK, que aún no ha recibido ninguna terapia sistémica previa para su CPNM (es decir, que no ha recibido tratamiento).

3. Grupo 2c: Melanoma localmente avanzado o metastásico en participantes que no han recibido terapia sistémica previa para el melanoma en el entorno avanzado/metastásico.

4. Grupo 2d: Melanoma avanzado/metastásico que es refractario a CPI y tiene un PD-L1 TPS ≥1% confirmado centralmente en su biopsia tumoral de cribado.

• Todos los participantes deben tener enfermedad medible según RECIST v1.1.
• Los participantes deben tener una lesión tumoral susceptible de biopsia y deben proporcionar una muestra de biopsia tumoral al inicio (tejido formaldehído fijado y embebido en parafina [FFPE] recogido dentro de los 90 días posteriores al consentimiento informado, siempre que no se reciba ninguna terapia de por medio durante este tiempo) y, opcionalmente, en todos los puntos de tiempo durante el tratamiento (incluida la respuesta o la progresión) si es factible desde el punto de vista médico. Los participantes del Grupo 2c: Se requiere suficiente tejido tumoral (láminas o bloque de FFPE) para las pruebas de PD-L1 según lo especificado en el Manual de Laboratorio. Los participantes del Grupo 2c pueden ser reemplazados en esta cohorte si no son evaluables para PD-L1. Los participantes en la cohorte de expansión del Grupo 1b de melanoma y el Grupo 2d: Se requiere la confirmación central de la puntuación de PD-L1 TPS antes de la inscripción.
• Si el participante se somete a una nueva biopsia, debe tener otra lesión fuera de la lesión biopsiada al inicio que pueda ser seguida como una lesión objetivo RECIST v1.1 para evaluar la respuesta.
• El participante tiene un estado de rendimiento del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de ≤1.
• El participante tiene una función hematológica y biológica adecuada.

Criterios de exclusión clave:

• El participante tiene tumores o metástasis activas del sistema nervioso central.
• El participante ha recibido tratamiento con medicamentos prohibidos (es decir, terapia antitumoral concurrente, incluido otro tratamiento de quimioterapia, radiación [se permite la radiación local para el cuidado paliativo con la aprobación del patrocinador], tratamiento antitumoral hormonal, terapia biológica o inmunoterapia) o agentes de investigación dentro de los 5 semivides o 14 días anteriores al primer día del tratamiento del estudio, lo que sea más corto. La exposición previa a cualquier agente investigacional o aprobado diseñado para atacar simultáneamente tanto la indolamina 2,3-dioxigenasa (IDO1) como el PD-L1 también es excluyente.
• El participante ha requerido el uso de inmunosupresión adicional (por ejemplo, infliximab) además de los corticosteroides para el manejo de una reacción adversa (RA), ha experimentado recurrencia de una RA si se le ha vuelto a administrar y actualmente requiere dosis de mantenimiento de >10 miligramos (mg) de prednisona o equivalente por día.
• El participante tiene previsto recibir una vacuna atenuada viva durante el tratamiento del estudio o ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Los ejemplos de vacunas vivas incluyen, entre otras, sarampión, paperas, rubéola, varicela/zóster, fiebre amarilla, rabia, Bacillus Calmette-Guérin y vacuna contra la fiebre tifoidea. Las vacunas contra la gripe estacional y el coronavirus 2019 (COVID-19) no vivas para inyección generalmente están permitidas.
• El participante tiene toxicidades reversibles de la terapia contra el cáncer previa que no se han resuelto a Grado 1 o al estado basal. Cualquier toxicidad no resuelta según los Criterios Comunes de Terminología para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) (CTCAE) de Grado ≥2 de la terapia antitumoral previa, con la excepción de la alopecia, el vitíligo y los valores de laboratorio preespecificados.
• Participante que está embarazada, amamantando o tiene potencial de fertilidad, definido como aquellos que son capaces de quedar embarazadas y que no están dispuestos a utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz durante la administración y durante 90 días después de la última dosis de mRNA-4359 o 4 meses después de la última dosis de pembrolizumab o 5 meses después de la última dosis de administración de ipilimumab/nivolumab, lo que sea más largo.
• Participantes sexualmente activos que se niegan a usar un condón durante las relaciones sexuales o participantes que no se abstendrán de donar esperma mientras reciben el tratamiento del estudio y durante 90 días después de la última dosis de mRNA-4359 o 4 meses después de la última dosis de pembrolizumab o 5 meses después de la última dosis de ipilimumab/nivolumab, lo que sea más largo, o que no se abstendrán de donar esperma durante el mismo período de tiempo.
• El participante tiene alguna condición médica concurrente inestable o clínicamente significativa (por ejemplo, abuso de sustancias, enfermedad intercurrente no controlada, incluida una infección activa, trombosis arterial y embolia pulmonar sintomática) que, en opinión del investigador, ponga en peligro la seguridad del participante, afecte a su supervivencia esperada hasta el final de la participación en el estudio y/o afecte a su capacidad para cumplir con el protocolo. También se incluyen, entre otras, infección activa o en curso, enfermedad pulmonar intersticial, afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea, sangrado gastrointestinal o hemoptisis activo o antecedentes de trastornos hemorrágicos, o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio, aumentarían sustancialmente el riesgo de sufrir RA o comprometerían la capacidad del participante para dar su consentimiento informado por escrito.
• El participante participa simultáneamente en otro estudio clínico (a menos que sea un estudio clínico observacional no intervencional).