Evaluar REC-4881 en participantes con poliposis adenomatosa familiar (PAF).

Criterios de inclusión:

1. Sexo masculino o femenino y ≥ 18 años de edad.

2. Que haya proporcionado el consentimiento informado por escrito para participar en el estudio.

3. Diagnóstico de FAP clásico fenotípico con afectación de la enfermedad en el duodeno o en el colon/recto/reservorio residual como sitio primario de la enfermedad.

4. Diagnóstico genético de FAP con mutación del gen APC (solo en la Parte 2).

5. Que se haya sometido a colectomía o colectomía subtotal.

6. Estadio II o superior según la clasificación de Spigelman.

7. El investigador/participante acepta dejar pólipos ≤ 10 mm sin resecar durante las endoscopias realizadas en la fase de selección y durante el estudio.

8. Que no presente anomalías cardiovasculares significativas en la fase de selección:

1. Fracción de eyección ventricular izquierda > 50%, según lo determinado en el ecocardiograma (ECHO) o la adquisición multigated (MUGA) de la fase de selección.

2. Intervalo QT corregido para la frecuencia cardíaca utilizando la fórmula de Fridericia (QTcF) < 450 mseg en hombres y < 470 milisegundos (mseg) en mujeres.

9. Que no presente anomalías hematopoyéticas significativas en la fase de selección:

1. Recuento de glóbulos blancos (WBC) ≥ 3.000/milímetro cúbico (mm³) (poblaciones no negras); 2.700/mm³ (poblaciones negras).

2. Recuento de plaquetas ≥ 120.000/mm³.

3. Hemoglobina ≥ 10,0 gramos (g)/decilitro (dL).

4. Sin antecedentes de coagulopatía clínica.

10. Que no presente anomalías hepáticas significativas en la fase de selección:

1. Bilirrubina total ≤ 1,5 \* límite superior de la normalidad (LSN) (se pueden incluir individuos con síndrome de Gilbert).

2. Aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT), fosfatasa alcalina (ALP) ≤ 2,0 \* LSN.

11. Que no presente anomalías renales significativas en la fase de selección: creatinina sérica ≤ 1,5 veces \* LSN.

12. Las participantes femeninas que sean mujeres en edad fértil (WOCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero negativa en la fase de selección y una prueba de embarazo en orina negativa dentro de las 24 horas antes de la primera dosis del fármaco del estudio. Si la prueba de orina es positiva o no se puede confirmar que sea negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero y debe ser negativa para que la participante sea elegible.

13. Todos los participantes deben estar dispuestos a seguir las pautas de anticoncepción del protocolo y no deben estar amamantando ni planear intentar quedar embarazadas durante el estudio o durante un período adicional de 4 meses después de la última dosis del fármaco del estudio, ni embarazar a alguien durante este estudio o durante un período adicional de 14 semanas después de la última dosis del fármaco del estudio.

14. Ausencia de sangre visible en las heces en la fase de selección; solo se acepta la presencia de sangre roja en el papel higiénico.

15. El participante debe estar dispuesto a interrumpir el uso de antiinflamatorios no esteroideos (AINE) 6 semanas antes del día 1 del estudio y debe dejar de tomar AINE durante todo el período de tratamiento del estudio (se permite el uso de aspirina ≤ 700 miligramos \[mg] por semana).

Criterios de exclusión:

1. Que presente alguna anomalía de laboratorio clínicamente significativa, enfermedad médica o psiquiátrica que, en opinión del investigador, pueda interferir con la realización o interpretación del estudio o poner en riesgo al participante.

2. Que haya recibido radiación pélvica previa.

3. Que presente enfermedad gastrointestinal o procedimiento gastrointestinal reciente que pueda interferir con la absorción oral de REC-4881, incluido dificultad para tragar las cápsulas.

4. Que haya recibido tratamiento con otros agentes experimentales dentro de las 4 semanas anteriores al día 1 del estudio o durante un período en el que el agente experimental no se haya eliminado del organismo (es decir, al menos un período de 5 vidas medias, si se conoce), lo que sea más largo.

5. Tratamiento con otra terapia farmacológica dirigida a la FAP (como el uso fuera de indicación de balsalazida) dentro de las 8 semanas de la endoscopia de selección (solo en la Parte 2) o que se haya sometido a un procedimiento de Whipple.

6. Que esté recibiendo tratamiento actualmente para tumores desmoides.

7. Uso de ácidos grasos omega-3 o corticosteroides orales antes del día 1 del estudio.

8. Uso de inhibidores o inductores potentes del citocromo P3A (CYP3A) antes del día 1 del estudio.

9. Antecedentes de una anomalía ocular activa o de nueva aparición, que incluya:

1. Patologías retinianas como retinopatía diabética, oclusión venosa o edema macular.

2. Patologías corneales como queratitis herpética, distrofia corneal, erosiones corneales, degeneración corneal, queratitis activa o recurrente o uveítis (intermitente, posterior y/o panuveítis).

3. Otras anomalías oftalmológicas clínicamente significativas (por ejemplo, desprendimiento de retina) o que presente hallazgos en la fase de selección. \[Se pueden incluir participantes con miopía corregida].

10. Que presente cáncer en la endoscopia de selección en el tracto gastrointestinal (incluido el estómago, el duodeno y el colon/recto/reservorio) (solo en la Parte 2).

11. Que presente un pólipo grande (> 1 centímetro \[cm]) que no sea susceptible de una resección completa.

12. Que presente pancreatitis activa secundaria a la obstrucción del conducto pancreático.

13. Que presente enfermedad de la vesícula biliar activa.

14. Que esté embarazada, amamantando o planee intentar quedar embarazada durante este estudio o dentro de los 4 meses posteriores a la última dosis del fármaco del estudio (mujeres) o que planee intentar embarazar a alguien o donar esperma durante el estudio o dentro de las 14 semanas posteriores a la última dosis del fármaco del estudio (hombres).

15. Que se haya sometido a una cirugía mayor antes del día 1 del estudio.

16. Que presente una infección activa que requiera terapia sistémica.

17. Que presente hipersensibilidad conocida al fármaco del estudio o a sus excipientes.

18. Que presente antecedentes de abuso de alcohol o sustancias dentro del año anterior a la selección para la participación en el estudio, o que esté utilizando actualmente alcohol, drogas o cualquier medicamento recetado o de venta libre de una manera que, en opinión del investigador, indique abuso.

19. Que haya recibido tratamiento con otro inhibidor de la proteína quinasa activada por mitógenos (MEK) 8 semanas antes de la fase de selección y durante todo el período de tratamiento del estudio.

20. Que presente alguna de las siguientes infecciones activas conocidas:

1. Virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) no controlado u optimizado. Se pueden incluir participantes con VIH que estén tomando antirretrovirales estables (durante > 4 semanas) y que tengan un recuento de células de diferenciación (CD)4+ ≥ 350 células/microlitro (μL). No se requiere la realización de pruebas de VIH a menos que esté clínicamente indicado o lo exija la autoridad sanitaria local.

2. Infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB) con antígeno de superficie positivo: se pueden incluir participantes con antecedentes de infección por VHB tratada que sean negativos para el antígeno de superficie de la hepatitis B. No se requiere la realización de pruebas de hepatitis B a menos que esté clínicamente indicado o lo exija la autoridad sanitaria local.

3. Infección crónica por el virus de la hepatitis C (VHC): no tratada o en tratamiento activo. Se pueden incluir participantes con antecedentes de infección por VHC tratada que sean indetectables para el ARN del VHC. No se requiere la realización de pruebas de hepatitis C a menos que esté clínicamente indicado o lo exija la autoridad sanitaria local.

21. Que presente una enfermedad médica grave o no controlada (por ejemplo, enfermedad dermatológica, etc.) que, en opinión del investigador, represente un riesgo clínico significativo para el participante.

22. Uso de inhibidores potentes de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP) o de la proteína asociada a la resistencia múltiple 2 (MRP2) dentro de los 14 días anteriores al día 1 del estudio y durante todo el período de tratamiento del estudio.

23. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa ≤ 6 meses antes de la primera dosis:

1. Infarto de miocardio o angina inestable.

2. Arritmias cardíacas clínicamente significativas.

3. Hipertensión no controlada: presión arterial sistólica (PAS) > 180 milímetros de mercurio (mmHg), presión arterial diastólica (PAD) > 100 mmHg.

4. Embolia pulmonar, eventos cerebrovasculares sintomáticos o cualquier otra afección cardíaca grave (por ejemplo, derrame pericárdico o cardiomiopatía restrictiva).

5. Prolongación del QTcF > 450 mseg en hombres y > 470 mseg en mujeres en la fase de selección o antecedentes de síndrome de QT largo.

6. Insuficiencia cardíaca congestiva (clase III-IV de la New York Heart Association).

7. Miocarditis/pericarditis clínicamente significativa.

8. Agrandamiento auricular.