Un estudio de seguridad, tolerabilidad y eficacia de NC410 en combinación con pembrolizumab en participantes con tumores sólidos avanzados irresecables o metastásicos.

Criterios de inclusión:

• Tener 18 años o más en el momento de firmar el consentimiento informado.
• Participante con diagnóstico confirmado histológicamente o citológicamente de los siguientes tumores sólidos avanzados irresecables y/o metastásicos:

• Fase 1b: Participantes con tumores sólidos que se sabe que están asociados con un estado MSS/MSI-bajo en la mayoría de los casos, incluyendo: CRC (sin metástasis hepática), gástrico, incluyendo la unión gastroesofágica, esofágico, ovárico y cáncer de cabeza y cuello (independientemente del tratamiento previo con inmunoterapias). Nota: Los participantes deben haber presentado progresión de la enfermedad después de al menos una línea de terapia sistémica estándar antes de la inclusión. Los participantes que interrumpan el tratamiento estándar debido a intolerancia o se nieguen al tratamiento estándar también serán elegibles para participar.
• Fase 2: Tumores sólidos refractarios a la inmunoterapia (cohorte 1): Participantes con tumores sólidos, incluyendo CRC, gástrico, incluyendo la unión gastroesofágica, esofágico, endometrial, de cabeza y cuello, de pulmón, cervical y ovárico. Los participantes deben haber presentado progresión con un tratamiento con un anticuerpo monoclonal anti-PD-1/L1 (mAb) administrado ya sea como monoterapia o en combinación con otros inhibidores de puntos de control u otras terapias. La progresión del tratamiento con PD-1 se define por el cumplimiento de todos los siguientes criterios:

• Ha recibido al menos 2 dosis de un mAb anti-PD-1/L1 aprobado.
• Ha demostrado progresión de la enfermedad después del tratamiento con PD-1/L1, según se define por RECIST v1.1.
• Fase 2: Tumores sólidos sin exposición previa a la inmunoterapia (cohortes 2a-2c): Tumores que se sabe que están asociados con un estado MSS/MSI-bajo, como CRC, gástrico, incluyendo la unión gastroesofágica y cáncer de ovario, en los que los participantes no han sido tratados previamente con inmunoterapias. Nota: Los participantes deben haber presentado progresión de la enfermedad después de al menos una línea de terapia sistémica estándar antes de la inclusión. Los participantes que interrumpan el tratamiento estándar debido a intolerancia o se nieguen al tratamiento estándar también serán elegibles para participar. Nota: La confirmación del estado MSS/MSI debe evaluarse antes de la inclusión en el estudio (ya sea por resultados históricos o durante la evaluación).
• Un participante masculino debe aceptar utilizar métodos anticonceptivos y abstenerse de donar esperma o tener la intención de concebir un hijo, desde la evaluación inicial hasta el período de tratamiento y durante al menos 120 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.
• Una participante femenina es elegible para participar si no está embarazada, no está amamantando y se cumple al menos una de las siguientes condiciones:

• No es una mujer con potencial de fertilidad (WOCBP).
• Es una WOCBP que acepta seguir las pautas anticonceptivas descritas en el protocolo desde la evaluación inicial hasta el período de tratamiento y durante al menos 120 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.
• Debe tener enfermedad medible según RECIST 1.1, según lo evalúe el investigador/radiólogo del centro. Las lesiones situadas en un área previamente irradiada se consideran medibles si se ha demostrado la progresión en dichas lesiones.
• Debe ser capaz de proporcionar una muestra de tejido tumoral en la evaluación inicial, ya sea un archivo (≤ 5 años de antigüedad) o una biopsia de núcleo o escisional recién obtenida de una lesión tumoral que no haya sido irradiada previamente. Se prefieren los bloques de tejido fijados en formalina y embebidos en parafina (FFPE) a las láminas. Se prefieren las biopsias recién obtenidas al tejido archivado.
• Debe tener un índice de estado funcional de la Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1.
• Esperanza de vida mayor o igual a 12 semanas, según el criterio del investigador.
• Debe tener una función orgánica adecuada, según lo definido en el protocolo.

Criterios de exclusión:

• Una WOCBP que tenga una prueba de embarazo en orina positiva (dentro de las 72 horas) antes del tratamiento. Si la prueba de orina es positiva o no se puede confirmar como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
• Ha recibido previamente terapia con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti PD L2 o con un agente dirigido a otro receptor de células T estimulador o co-inhibitorio (por ejemplo, CTLA-4, OX40, CD137) y se suspendió dicho tratamiento debido a un irAE de grado 3 o superior.
• Ha recibido previamente terapia sistémica antitumoral, incluidos agentes de investigación, dentro de las 4 semanas (se podría considerar un intervalo más corto para los inhibidores de quinasas u otros fármacos con una vida media corta) antes del tratamiento. Nota: Los participantes deben haberse recuperado de todos los eventos adversos (EA) debido a terapias previas hasta el grado 1 o el estado basal. Los participantes con neuropatía de grado ≤ 2 pueden ser elegibles. Los participantes con EA relacionados con hormonas de grado ≤ 2 que requieran tratamiento o reemplazo hormonal pueden ser elegibles. Si el participante se ha sometido a una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente del procedimiento y/o de cualquier complicación de la cirugía antes de iniciar la intervención del estudio.
• Ha recibido radioterapia previa dentro de las 2 semanas del inicio del tratamiento del estudio o ha tenido antecedentes de neumonitis por radiación. Nota: Los participantes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación y no deben requerir corticosteroides. Se permite un período de espera de 1 semana para la radiación paliativa (≤ 2 semanas de radioterapia) a enfermedad no-SNC.
• Ha recibido G-CSF o GM-CSF dentro de los 7 días previos al inicio del tratamiento del estudio.
• Ha recibido una vacuna viva o atenuada dentro de los 30 días previos a la primera dosis de la intervención del estudio. Los ejemplos de vacunas vivas incluyen, entre otras, las siguientes: sarampión, paperas, rubéola, varicela/herpes zóster, fiebre amarilla, rabia, Bacillus Calmette Guérin y vacuna contra la fiebre tifoidea. Las vacunas antigripales inyectables son generalmente vacunas de virus inactivados y están permitidas; sin embargo, las vacunas antigripales intranasales (por ejemplo, FluMist®) son vacunas atenuadas y no están permitidas.
• Recepción de la vacuna contra el COVID-19 dentro de los ≤ 14 días previos a la primera administración de los tratamientos del estudio. Para las vacunas contra el COVID-19 de 2 dosis o las dosis de refuerzo contra el COVID-19, los participantes deben esperar al menos 14 días después de la administración antes de comenzar el tratamiento del estudio.
• Está participando actualmente o ha participado en un estudio de un agente de investigación o ha utilizado un dispositivo de investigación dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis del tratamiento del estudio. Los participantes que hayan ingresado en la fase de seguimiento de un estudio de investigación pueden participar siempre que hayan transcurrido 4 semanas desde la última dosis del agente de investigación anterior.
• Ha tenido un trasplante alogénico de tejido/células madre/órgano sólido.
• Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia crónica con esteroides sistémicos (en dosis superiores a 10 mg diarios de equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Tiene una malignidad adicional conocida que está en progresión o que ha requerido tratamiento activo en los últimos 3 años. Los participantes con carcinoma basocelular de la piel, carcinoma de células escamosas de la piel o carcinoma in situ, excluyendo el carcinoma in situ de la vejiga, que se han sometido a una terapia potencialmente curativa no están excluidos.
• Tiene metástasis activas conocidas en el SNC y/o meningitis carcinomatosa. Los participantes con metástasis cerebrales tratadas previamente pueden participar siempre que estén radiológicamente estables, es decir, sin evidencia de progresión durante al menos 4 semanas mediante una nueva imagen (tenga en cuenta que la nueva imagen debe realizarse durante la evaluación del estudio), clínicamente estables y sin necesidad de tratamiento con esteroides durante al menos 14 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Tiene hipersensibilidad grave (≥ grado 3), alergia conocida o reacción a pembrolizumab, NC410 y/o cualquiera de sus excipientes.
• Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (por ejemplo, tiroxina, insulina o terapia de reemplazo fisiológica con corticosteroides para insuficiencia adrenal o hipofisaria) no se considera una forma de tratamiento sistémico y está permitida.
• Tiene antecedentes de (no infecciosa) neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial que requirió esteroides o tiene neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial actual.
• Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
• Tiene una infección activa conocida o antecedentes de infección por VIH. No se requiere prueba de VIH a menos que lo exija la autoridad sanitaria local.
• Tiene hepatitis B activa conocida (definida como HBsAg reactivo) o infección activa conocida por el virus de la hepatitis C (definida como la detección de HCV RNA \[cualitativo\]).
• Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anomalía de laboratorio u otra circunstancia que pueda confundir los resultados del estudio o interferir con la participación del participante durante toda la duración del estudio, de modo que no sea lo mejor para el participante participar, en opinión del investigador tratante.
• Tiene un trastorno psiquiátrico o de abuso de sustancias conocido que interfiera con la capacidad del participante para cooperar con los requisitos del estudio.