Nivolumab y bevacizumab en combinación con quimioterapia como tratamiento neoadyuvante en pacientes con metástasis hepáticas de cáncer colorrectal pMMR/MSS antes de la cirugía.

Criterios de inclusión:

• Edad ≥18 años y ≤75 años.
• Basándonos en los datos de la literatura, definimos las metástasis hepáticas como B/U si al menos uno de los siguientes criterios está presente: más de cuatro metástasis hepáticas, afectación de la arteria hepática o la vena porta, o afectación del conducto biliar. Un radiólogo capacitado revisará las imágenes radiológicas (tomografía computarizada o resonancia magnética del abdomen) obtenidas antes de la quimioterapia de conversión para evaluar los criterios de resección.
• La inmunohistoquímica y/o las pruebas genéticas confirman pMMR/MSS.
• Se aceptarán pacientes con diagnóstico inicial o recurrente; los pacientes con recurrencia no deben haber recibido ningún tratamiento, incluido quimioterapia, terapia dirigida o inmunoterapia, en el plazo de 1 mes, ni radioterapia en el plazo de 1 año.
• Enfermedad medible según los criterios de la Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) 1.1 y que no hayan recibido ningún tratamiento local.
• Grupo de valoración funcional de la Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
• Ausencia de metástasis a distancia confirmada por TC, RM o PET/TC.
• Función hematológica y orgánica adecuada, definida por los resultados de las pruebas de laboratorio especificadas en el protocolo, obtenidos en los 7 días previos a la primera dosis. Recuento absoluto de neutrófilos ≥1500/mm3, plaquetas ≥100.000/mm3, Hb ≥10 g/dl, creatinina sérica ≤1,5 veces el LSN, tasa de depuración de creatinina ≥50 ml/min, ALT y AST ≤2,5 veces el LSN, INR o aPTT ≤1,5 veces el LSN (INR ≤2 veces el LSN y aPTT en rango normal para los pacientes que están recibiendo terapia anticoagulante profiláctica en los 14 días previos al tratamiento del estudio), nivel de bilirrubina total ≤2 veces el LSN (en los 7 días previos al tratamiento del estudio).
• Las mujeres en edad fértil deben confirmar que la prueba de embarazo en suero es negativa y aceptar el uso de métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento del estudio y los 60 días siguientes.
• Esperanza de vida >3 meses.
• Consentimiento informado firmado y por escrito.

Criterios de exclusión:

• Haber recibido previamente anti-PD1, anti-PDL1, anti-PDL2 o anti-CTLA4.
• Hemorragia activa no controlada del tumor primario u obstrucción intestinal.
• Contraindicaciones del bevacizumab.
• Hipersensibilidad a otros anticuerpos monoclonales.
• Cualquier enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada.
• Derrame pleural, derrame pericárdico o ascitis no controlados, de grado moderado o superior.
• Antecedentes de alguna de las siguientes enfermedades: fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada (p. ej., bronquiolitis obliterante), neumonía inducida por fármacos, neumonía idiopática y neumonía intersticial, o evidencia de neumonía activa mediante una exploración de tórax con TC.
• Cirugía mayor en los 4 semanas previos a la inclusión y no haberse recuperado por completo de la cirugía previa.
• Hemorragia activa o coagulación anormal (aPTT >43 s o INR >1,5 veces el LSN), o tendencia a sangrar o recibir terapia trombolítica o anticoagulante.
• Haber recibido previamente un trasplante de células madre alogénicas o un trasplante de órganos parenquimatosos.
• Cualquier anomalía clínica o de laboratorio significativa que, a juicio del investigador, pueda influir en la evaluación de la seguridad, por ejemplo, infección activa no controlada, diabetes no controlada, hipertensión que no pueda reducirse a un rango normal con monoterapia, neuropatía periférica de grado II o superior, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad cardíaca (clase II o superior) según la definición del New York College of Cardiology, infarto de miocardio en los 3 meses previos a la inclusión, arritmias inestables, angina de pecho inestable, enfermedad renal crónica, función tiroidea anormal o neoplasias previas o coexistentes.
• Antecedentes de alteraciones electrolíticas séricas no corregidas, como potasio, calcio y magnesio.
• Infección por VIH.
• Hepatitis B o hepatitis C activa.
• Embarazo o período de lactancia, o negativa a utilizar anticonceptivos durante el ensayo.
• Presencia de otra neoplasia en los 5 años anteriores, excepto carcinoma cervical in situ, carcinoma de piel basal o escamoso, carcinoma prostático local y carcinoma ductal in situ.
• Uso de corticosteroides (dosis de prednisona o fármacos similares >10 mg/día) u otros agentes inmunosupresores en los 14 días previos a la inclusión.
• Pacientes con tuberculosis (TB) activa que estén recibiendo tratamiento antituberculoso o que hayan recibido tratamiento antituberculoso en el último año.
• Infección activa o tratamiento con antibióticos orales o intravenosos en las 2 semanas previas a la terapia neoadyuvante, excepto la administración profiláctica.
• Inyección de una vacuna antiinfecciosa (p. ej., vacuna contra la gripe, vacuna contra la varicela, etc.) en los 4 semanas previos a la terapia neoadyuvante.
• Participación previa en otros ensayos clínicos en los 4 semanas previos a la terapia neoadyuvante.
• Cualquier otra enfermedad, trastorno metabólico, exploración física anormal o resultados de laboratorio anormales que puedan contraindicar el uso del fármaco del ensayo, o afectar a la fiabilidad de los resultados del estudio, o provocar un alto riesgo de complicaciones del tratamiento, o afectar al cumplimiento del paciente.