Estudio de JK08 en pacientes con cáncer localmente avanzado o metastásico irresecable.

Criterios de inclusión:

1. Edad ≥ 18 años.

2. Consentimiento informado firmado y disposición y capacidad para cumplir con los procedimientos del estudio y las visitas programadas.

3. Para la fase de escalada de dosis, pacientes con uno de los siguientes tipos de tumores irresecables, localmente avanzados o metastásicos diagnosticados histológicamente:

• Cáncer de pulmón no microcítico (CPNM).
• Cáncer de pulmón microcítico (CPM).
• Melanoma.
• Carcinoma de células claras o papilar del riñón (CCR).
• Cáncer urotelial (CU).
• Cáncer de células escamosas de cabeza y cuello (CCEC).
• Cáncer de mama luminal B (ER+, PR-, cualquier estado de HER2) o triple negativo.
• Adenocarcinoma gástrico o gastroesofágico (CG/GEJ).
• Cáncer de células escamosas esofágico.
• Carcinoma de células escamosas de la piel (CCE).
• Adenocarcinoma pancreático.
• Carcinoma hepatocelular (solo Childs-Pugh A o B7).
• Adenocarcinoma colorrectal (CRC).
• Cáncer epitelial de ovario.
• Cáncer cervical.
• Adenocarcinoma endometrial.
• Cáncer de tiroides (folicular o papilar).

4. Cohortes de expansión combinada:

A. Cáncer de pulmón no microcítico [limitado a histología de carcinoma escamoso y no escamoso]: (combinación con pembrolizumab) los pacientes deben haber recibido no más de 2 líneas de terapia previas, incluyendo terapia PD-(L)1 y quimioterapia basada en platino. Los pacientes deben haber sido evaluados para detectar mutaciones tumorales, translocaciones u otras alteraciones genómicas relevantes para las que exista una terapia dirigida aprobada; si están presentes, los pacientes deben haber presentado progresión o ser intolerantes al tratamiento específico para la mutación.

B. Cáncer colorrectal: (combinación con pembrolizumab) los pacientes deben tener enfermedad más allá del hígado; es decir, ausencia de metástasis hepáticas. Se permitirían metástasis hepáticas tratadas previamente. Los pacientes también deben haber presentado recurrencia, progresión o intolerancia a la terapia estándar que consista en al menos 2 regímenes estándar previos (que contengan una fluoropirimidina más un análogo de platino y/o irinotecán) para la enfermedad metastásica.

C. Cáncer hepatocelular: (combinación con lenvatinib) diagnóstico histológico confirmado de adenocarcinoma de HCC avanzado irresecable y/o metastásico. Los pacientes deben haber recibido solo una línea de terapia previa, que debe incluir terapia anti-PD-(L)1 y deben tener Childs Pugh A o B7.

5. Estado funcional según la Escala de ECOG ≤ 1.

6. Esperanza de vida ≥ 12 semanas.

7. Enfermedad medible según los criterios RECIST 1.1 y documentada mediante tomografía computarizada (TC) y/o resonancia magnética (RM).

Nota: las lesiones tratadas previamente con radiación deben demostrar evidencia clara de progresión radiográfica desde la finalización de la radioterapia previa y antes de la inclusión en el estudio.

8. Parámetros de laboratorio aceptables:

• Albúmina ≥ 2,8 g/dL.
• Recuento de plaquetas ≥ 75.000.
• Hemoglobina ≥ 8,0 g/dL.
• Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1.500/µL.
• ALT/AST ≤ 3,0 veces el LSN.

• ALT/AST ≤ 5 × LSN para pacientes con metástasis hepáticas.
• Bilirrubina total ≤ 1,5 LSN o ≤ 3 × LSN para pacientes con enfermedad de Gilbert.

• Bilirrubina directa ≤ LSN para pacientes con bilirrubina total > 1,5 LSN.
• Creatinina ≤ 1,8 mg/dL.

• O aclaramiento de creatinina calculado/medido > 30 mL/min.

9. Identificación de una muestra tumoral de archivo (es decir, bloque de tejido [formol-fijado, incluido en parafina [FFPE]] o una serie de aproximadamente 10-15 portaobjetos).

10. Consentimiento para la biopsia tumoral fresca pre y durante el tratamiento para todos los pacientes incluidos como "back fill" en la fase de escalada de dosis o para al menos 6 pacientes adicionales por cohorte de expansión en la fase de expansión en el estadio 2 de Simon. Nota: las biopsias no son obligatorias para la cohorte "Basket".

11. Las mujeres en edad fértil (MEF) que no estén quirúrgicamente esterilizadas y que se encuentren entre la menarquia y 1 año después de la menopausia deben:

• Tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa realizada dentro de las 72 horas previas al inicio de la administración del fármaco del estudio.
• Estar dispuestas a utilizar 2 métodos de anticoncepción eficaces durante todo el estudio, comenzando con la fase de selección y hasta 90 días después de la última dosis de JK08.
• La abstinencia se considera un método altamente eficaz si este es el método de anticoncepción establecido y preferido para la paciente y se define como abstenerse de las relaciones sexuales durante todo el período de riesgo asociado con los tratamientos del estudio. La abstinencia periódica (por ejemplo, calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, métodos postovulatorios), el coito interrumpido, solo los espermicidas y el método de la lactancia anómala no son métodos de anticoncepción aceptables. No se deben utilizar juntos los preservativos masculinos y femeninos.

12. Los pacientes varones con parejas en edad fértil, incluso si están quirúrgicamente esterilizados (es decir, después de la vasectomía), deben aceptar:

• Utilizar métodos de anticoncepción de barrera eficaces desde el momento del consentimiento hasta 90 días después de la interrupción; o
• Aceptar practicar la abstinencia total, si este es el método de anticoncepción establecido y preferido por el paciente y se define como abstenerse de las relaciones sexuales durante todo el período de riesgo asociado con los tratamientos del estudio. La abstinencia periódica (por ejemplo, calendario, métodos sintotérmicos, métodos postovulatorios), el coito interrumpido, solo los espermicidas y el método de la lactancia anómala no son métodos de anticoncepción aceptables. No se deben utilizar juntos los preservativos masculinos y femeninos.
• Además, los pacientes varones también deben asegurarse de que sus parejas utilicen métodos de anticoncepción durante el mismo período de tiempo.

13. Las metástasis del sistema nervioso central (SNC) deben haber sido tratadas, ser asintomáticas durante ≥ 14 días y cumplir con los siguientes criterios en el momento de la inclusión:

• No debe haber tratamiento concurrente para la enfermedad del SNC (por ejemplo, cirugía, radiación, corticosteroides ≥ 10 mg de prednisona/día o equivalente).
• No debe haber antecedentes concurrentes o previos de enfermedad leptomeningea o compresión de la médula espinal.

14. Debe estar dispuesto y ser capaz de cumplir con las visitas al centro y los procedimientos descritos en el protocolo del estudio.

15. El uso concurrente de hormonas para el cáncer de mama o para afecciones no relacionadas con el cáncer (por ejemplo, insulina para la diabetes, terapia de reemplazo hormonal) es aceptable. Los bisfosfonatos o el inhibidor de RANK-L o sus análogos están permitidos para el cuidado de apoyo de los pacientes con metástasis óseas.

Criterios de exclusión:

1. Pacientes con tumor primario o metástasis del SNC sintomáticos o inestables y/o meningitis carcinomatosa. Los pacientes con metástasis del SNC documentadas y tratadas que hayan estado estables durante al menos 4 semanas pueden ser incluidos a discreción del investigador.

2. Pacientes con enfermedad autoinmune grave activa o con antecedentes de la misma, que, en opinión del investigador y/o del patrocinador o su representante, estarían expuestos a un riesgo inaceptable al participar en el estudio.

3. Cirugía mayor dentro de las 6 semanas previas al inicio del tratamiento.

4. Enfermedad cardiovascular/vascular clínicamente significativa ≤ 6 meses antes de la primera dosis:

• Infarto de miocardio o angina inestable.
• Arritmias cardíacas clínicamente significativas.
• Hipertensión no controlada: presión arterial sistólica (PAS) > 180 mmHg, presión arterial diastólica (PAD) > 100 mmHg.
• Embolia pulmonar, eventos cerebrovasculares sintomáticos o cualquier otra afección cardíaca grave (por ejemplo, derrame pericárdico o cardiomiopatía restrictiva).
• Prolongación del QTcF > 480 mseg.
• Insuficiencia cardíaca congestiva (clase III-IV de la New York Heart Association).
• Miocarditis/pericarditis clínicamente significativa.

5. Alteraciones gastrointestinales clínicamente significativas que incluyen:

• Perforación gastrointestinal o úlceras no cicatrizadas < 6 meses antes de la administración del fármaco del estudio. Los pacientes deben tener evidencia documentada (por ejemplo, endoscopia superior, colonoscopia) de un área de perforación previa completamente cicatrizada.
• Hemorragia gastrointestinal clínicamente significativa < 3 meses antes de la administración del fármaco del estudio.
• Pancreatitis < 6 meses antes de la administración del fármaco del estudio.
• Antecedentes de enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa.

6. Compromiso pulmonar clínicamente significativo que requiera el uso de oxígeno suplementario.

7. Antecedentes de reacciones adversas inmunitarias relacionadas con el fármaco de grado 3 o superior durante el tratamiento con CPI, como anticuerpos anti-PD-(L)1 o anti-CTLA-4.

8. Vacunación con cualquier vacuna de virus vivo dentro de las 4 semanas previas al inicio de la administración del fármaco del estudio. Se permite la vacunación anual contra la gripe inactiva. Se deben haber completado al menos 2 dosis de la vacuna contra el COVID-19 antes de la inclusión (consulte la sección 8.2 para obtener más detalles).

9. Hipersensibilidad conocida a JK08 o a cualquier excipiente (histidina/clorhidrato de histidina, sacarosa, glicina, PS-80).

10. Segunda neoplasia invasiva primaria que no esté en remisión durante ≥ 1 año. Las excepciones incluyen el cáncer de piel no melanoma, el carcinoma in situ del cuello uterino, el melanoma resecado in situ o cualquier neoplasia que se considere de crecimiento lento y que nunca haya requerido tratamiento.

11. Cualquier afección médica o psiquiátrica grave subyacente que impida la comprensión y la prestación del consentimiento informado o que perjudique la capacidad del paciente para recibir o tolerar el tratamiento planificado.

12. Infección grave reciente o en curso, que incluye las siguientes:

• Cualquier infección viral, bacteriana o fúngica de grado 3 o superior (según CTCAE v5.0) no controlada dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis de JK08. Se permite la profilaxis antimicrobiana de rutina.
• Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) no controlada. Los pacientes con terapia antirretroviral altamente activa (TARGA) estable con carga viral indetectable y recuentos de CD4 normales durante al menos 6 meses antes de la inclusión en el estudio son elegibles. No se requiere la prueba serológica del VIH en la fase de selección.
• Conocido positivo para el antígeno de superficie de la hepatitis B (VHB) o cualquier otra prueba positiva para la hepatitis B que indique una infección aguda o crónica. Los pacientes que estén recibiendo o hayan recibido terapia anti-VHB y que tengan ADN de VHB indetectable durante al menos 6 meses antes de la inclusión en el estudio son elegibles. No se requiere la prueba serológica de la hepatitis B en la fase de selección.
• Hepatitis C (VHC) activa conocida, determinada por serología positiva y confirmada por reacción en cadena de la polimerasa (PCR). Los pacientes que estén recibiendo o hayan recibido terapia antiviral son elegibles, siempre que estén libres de virus por PCR durante al menos 6 meses antes de la inclusión en el estudio. No se requiere la prueba serológica de la hepatitis C en la fase de selección.
• Tuberculosis activa o latente conocida (no se requiere la prueba en la fase de selección).

13. Uso de corticosteroides sistémicos dentro de los 15 días o de otros fármacos inmunosupresores dentro de los 30 días previos al inicio del estudio, con la excepción de los corticosteroides como terapia de reemplazo hasta un equivalente de prednisona de 10 mg/día, lo cual está permitido. Se permiten los esteroides inhalados, tópicos o intraarticulares.

14. Tratamiento antitumoral sistémico previo de la siguiente manera:

• Para la quimioterapia citotóxica, los inhibidores de moléculas pequeñas, la radiación o tratamientos experimentales similares, ≤ 2 semanas o 5 vidas medias, lo que sea más corto.
• Para los anticuerpos monoclonales o terapias experimentales similares: ≤ 3 semanas o 5 vidas medias, lo que sea más corto.
• Conjugados anticuerpo-fármaco y radioinmunoconjugados u otras terapias experimentales similares ≤ 6 semanas o 5 vidas medias, lo que sea más corto.

15. Ascitis o derrame pleural que requiera una paracentesis o toracocentesis de gran volumen dentro de las 4 semanas previas al inicio del tratamiento.

16. Embarazo o lactancia.

17. Anticoagulación terapéutica para un evento tromboembólico que haya ocurrido dentro de los 3 meses previos a la administración; se permite la anticoagulación profiláctica.