Estudio de fase I, el primero en humanos, del anticuerpo anti-progranulina/GP88 (AG01) en tumores sólidos avanzados.

Criterios de inclusión:

1. Se obtiene el consentimiento informado/autorización firmado antes de realizar cualquier procedimiento de cribado específico del estudio.

2. Edad igual o superior a 18 años.

3. Diagnóstico histológico o citológico de cáncer avanzado.

4. Evidencia radiográfica de al menos 1 lesión metastásica medible según los criterios RECIST 1.1.

5. Pacientes con tumores sólidos metastásicos refractarios/recurrentes que no han respondido a uno o más esquemas de quimioterapia o terapia dirigida estándar según las guías de la práctica clínica (SOC), como las guías de la NCCN, y para los que no existe una terapia estándar (Fase 1A). No se requiere la expresión de GP88 antes de la fase 1A.

6. Para la fase 1B, los pacientes deben tener expresión de tejido tumoral de GP88 de 1+, 2+ o 3+ mediante inmunohistoquímica (IHC); siempre que sea posible, se utilizará tejido tumoral archivado. Si no hay tejido archivado disponible, se pedirá al sujeto que consienta una biopsia tumoral específica del estudio para la prueba de GP88 (fase 1B). Los pacientes que no tengan tejido archivado disponible para la cohorte de expansión de dosis (1B) no se someterán a un procedimiento de riesgo significativo para obtener tejido y aún pueden ser elegibles para el estudio, después de discutirlo con el patrocinador y el médico responsable.

7. Al menos 4 semanas después de la última dosis de quimioterapia o radioterapia; 6 semanas para la terapia con mitoxantrona o mitomicina.

8. El estado funcional ECOG debe ser ≤2 (Apéndice A).

9. Función hepática, renal y de la médula ósea adecuada:

Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1.000/µL Plaquetas ≥ 100.000/µL Bilirrubina total dentro de los límites normales (WNL) según los límites superiores de normalidad (ULN) de la institución AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 veces el ULN institucional Creatinina ≤ 1,2 mg/dL Tasa de filtración glomerular ≥ 50 ml/min (Cockcroft-Gault)

10. Todos los participantes del estudio (hombres y mujeres) con potencial reproductivo deben utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces (tasa de fallo <1% anual) durante el estudio y durante 90 días después de la finalización de la terapia del estudio.

11. Los hombres y las mujeres de todos los grupos étnicos son elegibles para este ensayo.

12. Las mujeres en edad reproductiva deben tener una prueba de embarazo en orina negativa antes de ingresar a este estudio.

13. Los hombres con parejas en edad reproductiva deben utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces para evitar el embarazo de sus parejas durante el estudio y durante 90 días después de la finalización de los tratamientos del estudio.

14. La esperanza de vida es superior a 12 semanas.

15. Los sujetos de la cohorte de cáncer de mama triple negativo (TNBC) deben haber recibido 1 o más terapias estándar (SOC) o terapias dirigidas para el TNBC metastásico. Si son PD(L)1-positivos, deben haber recibido una combinación de quimioterapia y un agente PD(L)-1 (atezolizumab o pembrolizumab), a menos que no sean candidatos para estas terapias. Si hay una mutación gBRCA 1 o 2, deben haber recibido terapias SOC que incluyan un inhibidor de PARP, a menos que no sean candidatos para estas terapias. El tratamiento con Sacituzumab Govitecan ADC está aprobado por la FDA para el tratamiento del TNBC avanzado. La exposición previa a la terapia con Sacituzumab Govitecan ADC no impide la elegibilidad en el estudio actual.

16. Los sujetos de la cohorte 2 (cáncer de mama ER y/o PR positivo, cáncer de mama resistente a las hormonas) que hayan recibido 1 o más terapias hormonales (HT) o terapia HT/CD4/6 inhibidor de la quinasa o terapia HT/MTOR inhibidor para el tratamiento del cáncer de mama metastásico son elegibles. Si el tumor tiene una mutación conocida de PIK3CA, se debe considerar la combinación de HT/alpelisib, a menos que no sea un candidato para esta terapia.

17. Los sujetos con NSCLC metastásico/recurrente que no han respondido a 2 o más terapias SOC, incluida la quimioterapia basada en platino y un agente anti-PD(L)-1 (de forma secuencial o consecutiva) son elegibles. Los pacientes con mutaciones/alteraciones/reordenamientos sensibilizantes son elegibles si han recibido 1 o más agentes SOC que se dirijan a estas mutaciones, a menos que no sean candidatos para estas terapias.

18. Los pacientes con mesotelioma que hayan recibido al menos 1 terapia SOC para el mesotelioma metastásico/recurrente según las recomendaciones de la NCCN o que no sean candidatos para la terapia SOC.

Criterios de exclusión:

1. Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmias cardíacas no bien controladas con medicación, infarto de miocardio en los últimos 6 meses o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.

2. Metástasis del SNC no controladas o no tratadas; se permiten las metástasis del SNC tratadas, siempre y cuando el paciente esté clínicamente estable.

3. Presencia de afectación meníngea carcinomatosa.

4. Los pacientes no pueden estar recibiendo otros agentes de investigación o haber participado en ningún estudio de fármacos de investigación en los 28 días anteriores al inicio del estudio actual.

5. Dado que el potencial teratogénico de AG01 es actualmente desconocido, se excluyen las mujeres embarazadas o en período de lactancia.

6. Hombres y mujeres que no puedan adherirse a la abstinencia o utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces (tasa de fallo anual <1%) para evitar el embarazo de los sujetos del estudio o el embarazo de la pareja del sujeto del estudio.

7. Antecedentes de cualquier otra neoplasia en los últimos 2 años, excepto el cáncer in situ, el cáncer de piel basal o escamoso tratado con intención curativa.