Un estudio de HX008 en comparación con la quimioterapia en el tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer colorrectal metastásico MSI-H/dMMR.

Criterios de inclusión:

1. Firmar voluntariamente el Formulario de Consentimiento Informado (FCI), comprender el estudio, estar dispuesto a seguirlo y ser capaz de completar todos los procedimientos de prueba;

2. Ser hombre o mujer, con edad ≥ 18 años en el momento de firmar el formulario de consentimiento informado;

3. Pacientes con cáncer colorrectal confirmado por histología, en estadio IV según la octava edición del sistema de estadificación del cáncer colorrectal tumor/nódulo/metástasis (TNM) del Comité Conjunto Estadounidense sobre el Cáncer (AJCC) de 2017;

4. Confirmación del estado MSI-H/dMMR por el laboratorio central;

5. No haber recibido tratamiento sistémico previo para el cáncer colorrectal metastásico; los pacientes que hayan recibido terapia neoadyuvante/adyuvante con progresión de la enfermedad deben haber completado el tratamiento al menos 6 meses antes de la inscripción en el estudio.

6. Presentar al menos una lesión extracraneal medible (lesiones con el diámetro más largo ≥ 10 mm, o ganglios linfáticos con un diámetro corto ≥ 15 mm) según los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos, versión 1.1 (RECIST 1.1), que no haya sido tratada con tratamiento local (las lesiones ubicadas en el área de radioterapia previa también pueden ser opcionales si se confirma la progresión);

7. Grupo de Cooperación Oncológica del Este (ECOG) de 0 o 1;

8. Esperanza de vida estimada de ≥ 12 semanas;

9. Presentar una función orgánica y de médula ósea suficiente ((no se permiten transfusiones de sangre en los 14 días previos al análisis de sangre, ni factores de crecimiento celular o fármacos que aumenten las plaquetas) para cumplir con los siguientes estándares de análisis de laboratorio:

1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 × 10^9/L

2. Recuento de glóbulos blancos (GB) ≥ 3 × 10^9/L

3. Recuento de plaquetas (PLT) ≥ 100 × 10^9/L

4. Hemoglobina (HGB) ≥ 90 g/L

5. Creatinina sérica (Scr) ≤ 1,5 × LSN

6. Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 × (límite superior de la normalidad, LSN). Los pacientes con metástasis hepáticas requieren ALT y AST ≤ 5 × LSN.

7. Bilirrubina total (TBIL) ≤ 1,5 × LSN

8. Relación normalizada internacional (RNI) ≤ 2 × LSN; o tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) ≤ 1,5 × LSN; (excepto para pacientes en terapia anticoagulante);

10. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa dentro de las 72 horas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Los hombres y mujeres en edad fértil deben estar dispuestos a utilizar métodos anticonceptivos adecuados (como anticonceptivos orales, anticonceptivos intrauterinos, abstinencia sexual o anticonceptivos de barrera combinados con espermicida) desde la firma del formulario de consentimiento informado hasta 12 meses después de la última administración del fármaco del estudio;

11. El consentimiento informado se firmó voluntariamente y se espera una buena adherencia al tratamiento.

Criterios de exclusión:

1. Tratamiento sistémico previo para el cáncer colorrectal metastásico (los pacientes que hayan recibido terapia neoadyuvante/adyuvante con progresión de la enfermedad deben haber completado el tratamiento al menos 6 meses antes de la inscripción en el estudio).

2. Pacientes diagnosticados con cualquier otra neoplasia maligna dentro de los 5 años previos a la aleatorización, excepto las neoplasias con bajo riesgo de metástasis y muerte (tasa de supervivencia a 5 años > 90%), como el carcinoma basocelular o espinocelular de piel o el carcinoma in situ del cuello uterino y otros carcinomas in situ;

3. Haber recibido tratamiento previo con cualquier agente anti-PD-1, anti-PD-L1, PD-L2 o CTLA-4, o cualquier otro fármaco que se dirija a la coestimulación de las células T o a la vía de los puntos de control inmunitario;

4. Presentar enfermedad autoinmune activa (excepto psoriasis) que haya requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (por ejemplo, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). Excepto por terapias alternativas (por ejemplo, tiroxina, insulina o terapia de reemplazo fisiológico de corticosteroides para insuficiencia adrenal o hipofisaria);

5. Necesitar recibir corticosteroides sistémicos (dosis equivalente a > 10 mg de prednisona/día) u otros fármacos inmunosupresores dentro de los 14 días previos a la inscripción o durante el período del estudio. Los pacientes que cumplan con las siguientes condiciones son elegibles:

1. Uso tópico o inhalado de corticosteroides;

2. Uso a corto plazo (≤ 7 días) de glucocorticoides para la prevención o el tratamiento de enfermedades alérgicas no autoinmunes;

6. Haber recibido radioterapia previa o no haberse recuperado (≤ Grado 1 o en el estado basal) de los eventos adversos (EA) debido a una radioterapia previa;

7. Haber recibido una cirugía importante, biopsia abierta o traumatismo grave dentro de las 4 semanas previas a la aleatorización. Definición de cirugía importante: se requiere un mínimo de 3 semanas de tiempo de recuperación postoperatorio para participar en este estudio; cualquier EA relacionado con la herida debe resolverse antes de la aleatorización;

8. Presentar una infección grave dentro de las 4 semanas o una infección activa que requiera infusión intravenosa o administración oral de antibióticos dentro de las 2 semanas previas a la aleatorización;

9. Haber participado en otros ensayos clínicos de fármacos o dispositivos dentro de las 4 semanas previas a la aleatorización;

10. Presentar metástasis activas conocidas en el sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa o encontradas durante el cribado;

11. Presentar ascitis, derrame pleural o derrame pericárdico no controlados que requieran drenaje repetido;

12. Presentar obstrucción intestinal incompleta, hemorragia gastrointestinal activa o perforación;

13. Presentar antecedentes o neumonía intersticial actual, o tratamiento actual de neumonitis no infecciosa con corticosteroides;

14. Presentar enfermedad cardiovascular no controlada, que incluye, entre otras:

1. insuficiencia cardíaca mayor que la clase II de la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA)

2. angina inestable

3. infarto de miocardio dentro del último año

4. arritmias supraventriculares o ventriculares con importancia clínica que no estén bien controladas sin intervención clínica o a pesar de ella;

15. Presentar enfermedades sistémicas no controladas, por ejemplo, diabetes (glucosa en plasma en ayunas ≥ 10 mmol/L) o hipertensión (presión arterial sistólica ≥ 150 mmHg y/o presión arterial diastólica ≥ 100 mmHg);

16. Pacientes con tuberculosis activa;

17. Antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana, enfermedad inmunodeficiente congénita o adquirida, trasplante de órganos o trasplante de células madre;

18. Pacientes con hepatitis B crónica o hepatitis C activa. Excepto para portadores del virus de la hepatitis B o aquellos con hepatitis B estable después del tratamiento con fármacos con una carga de ADN no superior a 500 UI/ml o un número de copias < 2500 copias/ml, y pacientes curados de la hepatitis C (prueba de ARN del VHC negativa);

19. Se sabe que son alérgicos a agentes proteicos macromoleculares o anticuerpos monoclonales. Se sabe que tienen antecedentes de alergias graves a alguno de los fármacos de quimioterapia del estudio;

20. Dependencia del alcohol o abuso de drogas en el último año;

21. Haber recibido una vacuna viva dentro de los 30 días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio. Se permite que los pacientes reciban vacunas inactivadas, incluidas las vacunas contra la gripe estacional; no se permiten las vacunas contra la gripe intranasales;

22. Presencia de otras enfermedades físicas o mentales graves o pruebas de laboratorio anormales que puedan aumentar el riesgo de los pacientes en el estudio o interferir con los resultados del estudio, y los investigadores consideran que los pacientes no son aptos para participar en el ensayo por otras razones.