Un estudio de tucatinib y trastuzumab en pacientes con cáncer de recto.

Criterios de inclusión:

• Disposición y capacidad para proporcionar el consentimiento informado por escrito para el ensayo.
• Ser ≥18 años de edad en la fecha de la firma del consentimiento informado.
• ECOG de 0 o 1.
• Adenocarcinoma rectal confirmado histológicamente.
• Adenocarcinoma con margen distal de 15 cm o menos desde el borde anal en la endoscopia, clasificado mediante ecografía endorrectal (ERUS) o resonancia magnética (RM) como cT3/cT4 N0 o cT(cualquiera) cN1/2.
• Sin evidencia de metástasis a distancia.
• Enfermedad radiológicamente medible o clínicamente evaluable según la Sección 13.0 del Protocolo.
• Tener adenocarcinoma rectal HER2-positivo confirmado, según se define por la realización de pruebas en tejido tumoral en un laboratorio certificado por las Enmiendas de la Ley de Mejora de los Laboratorios Clínicos (CLIA), que cumpla al menos uno de los siguientes criterios:

1. Sobreexpresión HER2+ (inmunohistoquímica \[IHC\] 3+) mediante una prueba IHC HER2 aprobada por la FDA, siguiendo el manual de interpretación del prospecto para el cáncer gástrico.

2. IHC HER2 2+ es elegible si el tumor está amplificado mediante una prueba de hibridación in situ (FISH o hibridación in situ cromogénica \[CISH\]) HER2 aprobada por la FDA, siguiendo el manual de interpretación del prospecto para el cáncer gástrico.

3. Amplificación HER2 (ERBB2) mediante un ensayo de secuenciación de nueva generación (NGS) certificado por CLIA.

• Muestra tumoral que demuestre enzimas de reparación de errores intactas mediante inmunohistoquímica o estabilidad de microsatélites, según lo demostrado por NGS o PCR.
• Muestra tumoral que indique RAS de tipo salvaje según las pruebas de RAS ampliadas, que incluyan el exón 2 de KRAS (codones 12 y 13), el exón 3 (codones 59 y 61) y el exón 4 (codones 117 y 146).
• Fracción de eyección ventricular izquierda ≥50% evaluada mediante ecocardiografía.
• Prueba de embarazo negativa realizada dentro de los 14 días previos al inicio del tratamiento, solo para mujeres en edad fértil. Las participantes en edad fértil deben estar dispuestas a utilizar un método anticonceptivo adecuado. Los métodos anticonceptivos adecuados incluyen la abstinencia, los anticonceptivos orales, los anticonceptivos hormonales implantables o el método de doble barrera (diafragma más preservativo). La anticoncepción es obligatoria durante el curso del estudio, comenzando con la primera dosis del medicamento del estudio y hasta 150 días después de la última dosis del medicamento del estudio. Nota: La abstinencia es aceptable si este es el estilo de vida habitual y el método anticonceptivo preferido para la participante.

El potencial de no fertilidad se define de la siguiente manera (por razones distintas a las médicas):

• ≥45 años de edad y no ha tenido menstruación durante >1 año.
• Las pacientes que han tenido amenorrea durante <2 años sin antecedentes de histerectomía y ooforectomía deben tener un valor de hormona foliculoestimulante en el rango posmenopáusico en la evaluación de selección.
• Histerectomía, ooforectomía bilateral o ligadura de trompas. La histerectomía u ooforectomía documentada debe confirmarse con los registros médicos del procedimiento real o confirmarse mediante una ecografía. La ligadura de trompas debe confirmarse con los registros médicos del procedimiento real; de lo contrario, la paciente debe estar dispuesta a utilizar 2 métodos de barrera adecuados durante todo el estudio.
• Demostrar una función orgánica adecuada, según se define en la Tabla 6-1 a continuación, dentro de los 14 días del Día 1 del Ciclo 1; todas las pruebas de laboratorio de selección deben realizarse dentro de los 14 días del inicio del tratamiento.

• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC): ≥1.500 /mm3
• Plaquetas: ≥100.000 / mcL
• Hemoglobina: >9 g/dL o ≥5,6 mmol/L
• Creatinina sérica O aclaramiento de creatinina medido o calculado (el aclaramiento de creatinina debe calcularse según el estándar institucional). (También se puede utilizar el TFG en lugar de la creatinina o el aclaramiento de creatinina): ≤1,5 × límite superior normal (LSN) O ≥60 mL/min para participantes con niveles de creatinina > 1,5 × LSN institucional.
• Bilirrubina total sérica: Bilirrubina total ≤ 1,5 × límite superior normal (LSN), excepto para las participantes con enfermedad de Gilbert conocida, que pueden participar si la bilirrubina conjugada es ≥1,5 × LSN.
• AST (SGOT) y ALT (SGPT): ≤ 2,5 × LSN
• Relación normalizada internacional (RNI) o tiempo de protrombina (TP) Tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa): Para pacientes que no toman warfarina: RNI <1,5 o TP <1,5 × LSN; y ya sea TTP o TTPa <1,5 × LSN. Los pacientes que toman warfarina pueden incluirse con una dosis estable con una RNI terapéutica <3,5.

Criterios de exclusión:

• Cáncer colorrectal recurrente.
• Radioterapia pélvica, quimioterapia o cirugía previa para el cáncer colorrectal.
• El tumor está causando obstrucción intestinal sintomática (los pacientes que tienen una colostomía temporal de derivación son elegibles).
• Otra neoplasia invasiva ≤ 5 años antes del registro. Las excepciones son el cáncer de piel no melanoma que ha sido sometido a una terapia potencialmente curativa y el carcinoma cervical in situ.
• Infección activa que requiera terapia sistémica.
• Otra terapia contra el cáncer o experimental. No se permiten otras terapias experimentales (incluida la quimioterapia, la radioterapia, el tratamiento hormonal, la terapia con anticuerpos, la inmunoterapia, la terapia génica, la terapia con vacunas, los inhibidores de la angiogénesis, los inhibidores de la metaloproteasa de la matriz, el talidomida, el anticuerpo monoclonal anti-VEGF/Flk-1 u otros fármacos experimentales) de ningún tipo mientras el paciente esté recibiendo el tratamiento del estudio.
• Antecedentes conocidos de virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos anti-VIH 1/2).
• Hepatitis B activa conocida (p. ej., HBsAg reactivo) o hepatitis C (p. ej., se detecta ARN de VHC \[cualitativo\]).
• Cualquier enfermedad hepática crónica (no transitoria) conocida en la historia clínica del paciente, como (pero no limitado a) cirrosis, esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) o enfermedad hepática grasa no alcohólica (EHGNA).
• Mujeres embarazadas o en período de lactancia, o hombres que prevean concebir o tener hijos durante la duración prevista del ensayo, comenzando con la visita de preselección hasta 150 días después de la última dosis del medicamento del estudio.
• Otra condición médica o psiquiátrica concurrente o enfermedad que, a juicio del investigador, los convierta en candidatos inadecuados para la inclusión en el estudio. Los ejemplos incluyen, entre otros, arritmia ventricular no controlada, infarto de miocardio reciente (en los 90 días), enfermedad pulmonar obstructiva crónica, trastorno convulsivo mayor no controlado, compresión inestable de la médula espinal, síndrome de la vena cava superior o cualquier trastorno psiquiátrico que impida obtener el consentimiento informado.
• Recibió una vacuna viva dentro de los 30 días previos al inicio previsto del medicamento del estudio.
• Procedimiento quirúrgico importante, biopsia abierta o lesión traumática significativa dentro de los 28 días previos a la inscripción.
• Incapacidad para tragar pastillas o cualquier enfermedad gastrointestinal importante que impida la absorción oral adecuada de los medicamentos.
• Uso de un inhibidor fuerte del citocromo P450 (CYP) 2C8 que no se elimina adecuadamente (cinco vidas medias de tiempo transcurrido) antes del inicio del estudio. Además, el uso de un inductor fuerte de CYP3A4 o CYP2C8 que se tome dentro de los 5 días previos a la primera dosis del estudio también será un criterio de exclusión.