Un estudio de NUC-3373 en combinación con otros fármacos en pacientes con cáncer colorrectal.

Criterios de inclusión:

1. Presentación de consentimiento informado por escrito.

2. Confirmación histológica o citológica de adenocarcinoma colorrectal (excluyendo cánceres de apéndice y canal anal, así como carcinoma de células en anillo de sello) que sea irresecable y metastásico.

3. Enfermedad medible (según la definición de RECIST v1.1).

4. Haber recibido ≥2 meses de un régimen de primera línea que contenga fluoropirimidina y oxaliplatino para enfermedad metastásica o haber presentado recurrencia dentro de los 6 meses posteriores a la finalización de una terapia neoadyuvante/adyuvante que contenga fluoropirimidina y oxaliplatino. Se permite el tratamiento previo con regímenes de quimioterapia estándar combinados con terapias dirigidas a moléculas específicas (por ejemplo, inhibidores de las vías de VEGF y EGFR y agentes de inmuno-oncología). También se permite el tratamiento previo con terapia de mantenimiento (por ejemplo, capecitabina). Los pacientes que iniciaron un régimen que contiene fluoropirimidina y oxaliplatino en cualquier contexto, pero que debieron suspender el oxaliplatino debido a toxicidad o alergia (y ahora no pueden recibir oxaliplatino), se consideran elegibles independientemente del número de ciclos de oxaliplatino que hayan recibido.

5. Estado conocido de RAS y BRAF. Los pacientes con tumores RAS de tipo silvestre deben haber recibido previamente tratamiento con un inhibidor de EGFR, a menos que esto no fuera el tratamiento estándar según las recomendaciones específicas de la región.

6. Estado conocido de UGT1A1, o el paciente consiente en que se realice la prueba del estado de UGT1A1 si es desconocido.

7. Estado conocido de la actividad de DPD, o el paciente consiente en que se realice la prueba del estado de DPD si es desconocido. Consulte el criterio de exclusión 1.

8. Edad ≥18 años.

9. Esperanza de vida mínima de ≥12 semanas.

10. Estado de rendimiento del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0 o 1.

11. Función adecuada de la médula ósea, según se define por: recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5 × 109/L, recuento de plaquetas ≥100 × 109/L y hemoglobina ≥9 g/dL. Los pacientes con neutropenia benigna pueden ser discutidos caso por caso con el médico responsable.

12. Función hepática adecuada, según se define por: bilirrubina sérica total ≤1,5 × LSN, AST y ALT ≤2,5 × LSN (o ≤5 × LSN si hay metástasis hepáticas).

13. Función renal adecuada, evaluada como creatinina sérica <1,5 × LSN y tasa de filtración glomerular ≥50 mL/min (calculada mediante el método de Cockcroft-Gault).

14. Albúmina sérica ≥3 g/dL.

15. Capacidad para cumplir con los requisitos del protocolo.

16. Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo sérica negativa dentro de los 7 días previos a la primera administración del fármaco del estudio. Este criterio no se aplica a las pacientes que hayan tenido una histerectomía previa o una ooforectomía bilateral. Los pacientes y las pacientes en edad fértil deben aceptar practicar la abstinencia total (definida en la Sección 10.3.1) o utilizar dos métodos anticonceptivos, uno de los cuales debe ser altamente eficaz. Estos métodos anticonceptivos deben utilizarse desde el momento de la firma del consentimiento, durante todo el período de tratamiento y durante 6 meses después de la última dosis de cualquier medicamento del estudio. Los agentes anticonceptivos orales o inyectables no pueden ser el único método anticonceptivo.

17. Se debe aconsejar a los pacientes que tomen medidas para evitar o minimizar la exposición de la piel y los ojos a la luz UV, incluido evitar tomar el sol y usar solárium, durante toda la participación en el estudio y durante un período de 4 semanas después de la última dosis del medicamento del estudio.

Criterios de exclusión:

1. Antecedentes de hipersensibilidad o contraindicaciones actuales a 5-FU, FUDR o capecitabina.

2. Antecedentes de hipersensibilidad o contraindicación actual a cualquiera de los agentes de combinación requeridos para el estudio.

3. Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a los componentes de la formulación del fármaco NUC-3373.

4. Antecedentes de hipersensibilidad a productos de células de ovario de hámster chino (CHO) u otros anticuerpos humanos o humanizados recombinantes.

5. Antecedentes de metástasis cerebrales o leptomeningeas conocidas.

6. Ascitis sintomática, ascitis que requiere actualmente procedimientos de drenaje o ascitis que requirió drenaje en los últimos 3 meses.

7. Estado de BRAF V600E mutante.

8. MSI alto o dMMR.

9. Tratamiento previo con irinotecán.

10. Quimioterapia, terapia hormonal, radioterapia (que no sea un ciclo corto de radioterapia paliativa [por ejemplo, para el dolor óseo] *), inmunoterapia, agentes biológicos o exposición a otro agente de investigación dentro de los 21 días (o cuatro veces la vida media para los agentes dirigidos a moléculas específicas, lo que sea más corto) de la primera administración del tratamiento del estudio.

11. Toxicidades residuales de la quimioterapia o radioterapia previa que no hayan remitido a una gravedad ≤1 (CTCAE v5.0), excepto alopecia y neuropatía residual de grado 2.

12. Antecedentes de otras neoplasias malignas, excepto cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente, cáncer in situ de cuello uterino tratado de forma curativa, carcinoma ductal in situ de mama extirpado quirúrgicamente o tratado de forma potencialmente curativa, o cáncer de próstata de bajo grado o pacientes después de prostatectomía. Los pacientes con cánceres invasivos previos son elegibles si el tratamiento se completó hace >3 años antes de iniciar el tratamiento actual del estudio, y el paciente no ha presentado evidencia de recurrencia desde entonces.

13. Presencia de una infección bacteriana o viral activa (incluido SARS-CoV-2, herpes zóster, varicela zóster o varicela), VIH conocido positivo o hepatitis B o C activa conocida.

14. Presencia de cualquier enfermedad grave concurrente no controlada, afección médica u otros antecedentes médicos, incluidos los resultados de laboratorio, que, en opinión del investigador, probablemente interfieran con la capacidad del paciente para participar en el estudio o con la interpretación de los resultados (consulte el protocolo para obtener más detalles).

15. Cualquier condición que, a juicio del investigador, pueda afectar la capacidad del paciente para proporcionar consentimiento informado y someterse a los procedimientos del estudio.

16. Pacientes con antecedentes de hemoptisis (1/2 cucharadita o más de sangre roja) dentro de los 6 meses previos a la inclusión.

17. Complicaciones de la cicatrización de heridas o cirugía dentro de los 28 días posteriores al inicio de bevacizumab (la cicatrización de la herida debe haberse completado por completo antes de iniciar bevacizumab). Los investigadores pueden permitir que los pacientes inicien el tratamiento con los otros fármacos del estudio (es decir, NUC-3373/5-FU, LV e irinotecán) el día 1 del ciclo 1, pero suspender bevacizumab durante al menos 15 días, pero no más de 28 días, para permitir la finalización de la cicatrización de la herida en los pacientes que de otro modo serían elegibles para el estudio, de acuerdo con la práctica local estándar y después de la discusión con el médico responsable. Los pacientes que no hayan recibido bevacizumab para el día 2 del ciclo 2 deben ser reemplazados.

18. Herida no cicatrizada, úlcera gástrica o duodenal activa o fractura ósea.

19. Evento trombembólico grave en los 6 meses previos a la inclusión.

20. Pacientes con antecedentes de hemorragia dentro de los 6 meses previos a la inclusión.

21. Trastornos hemorrágicos hereditarios o adquiridos conocidos.

22. Dependencia de transfusiones de glóbulos rojos (GR), definida como la necesidad de más de 2 unidades de transfusiones de GR empaquetados durante el período de 4 semanas previo al cribado.

23. Hipertensión no controlada.

24. Proteinuria grave o síndrome nefrótico.

25. Obstrucción o subobstrucción intestinal aguda, antecedentes de enfermedad intestinal inflamatoria o resección extensa del intestino delgado. Presencia de una prótesis cólica.

26. Antecedentes de fístulas abdominales, fístulas traqueoesofágicas, cualquier otra perforación gastrointestinal de grado 4, fístulas no gastrointestinales o abscesos intraabdominales 6 meses antes del cribado.

27. Actualmente embarazada, lactando o amamantando.

28. Uso concomitante requerido de brivudina, sorivudina y análogos.

29. Uso concomitante requerido de hierba de San Juan.

30. Uso concomitante requerido de fármacos que se sabe que prolongan el intervalo QT/QTc.

31. Uso concomitante requerido de inductores potentes de CYP3A4 o inhibidores potentes de CYP3A4. El uso de inductores potentes de CYP3A4 dentro de las 2 semanas posteriores a la primera administración del fármaco del estudio o el uso de inhibidores potentes de CYP3A4 dentro de 1 semana posterior a la primera administración del fármaco del estudio también está excluido.