Inmunoterapia con células T modificadas con E7 para el tratamiento de los cánceres asociados al virus del papiloma humano (VPH)

Criterios de inclusión:

1. Cáncer metastásico o refractario/recurrente HPV-16+ confirmado histológica o citológicamente.

2. Tumor con genotipo HPV16, según lo determinado por pruebas realizadas en un laboratorio certificado por CLIA.

3. Alelo HLA-A\*02:01, según lo determinado por pruebas realizadas en un laboratorio certificado por Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA). Los participantes pueden ser incluidos basándose en una tipificación de baja resolución (es decir, HLA-A\*02), pero el tipo de alelo HLA-A\*02:01 debe confirmarse antes de la aféresis.

4. Enfermedad medible, según lo evaluado por los Criterios RECIST, versión 1.1.

5. Edad ≥ 18 años.

6. Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) 0 o 1 en la evaluación inicial.

7. Debe haber recibido previamente terapia estándar de primera línea o haber rechazado la terapia estándar.

8. Las opciones de tratamiento estándar para la terapia de primera y segunda línea deben presentarse y rechazarse formalmente (Apéndice VII).

9. Los pacientes con tres o menos metástasis cerebrales que hayan sido tratadas con cirugía o radiocirugía estereotáctica son elegibles. Las lesiones que hayan sido tratadas con radiocirugía estereotáctica deben estar clínicamente estables durante un mes antes del tratamiento del protocolo. Los pacientes deben estar completamente recuperados de la cirugía.

10. Prueba de embarazo negativa para mujeres menores de 55 años y para todas las mujeres que hayan tenido un período menstrual en los últimos 12 meses. No se requiere una prueba de embarazo para las mujeres que hayan tenido una ooferectomía o histerectomía bilateral.

11. Los hombres y las mujeres en edad fértil deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos adecuados (es decir, dispositivo intrauterino, método anticonceptivo hormonal de barrera; abstinencia; ligadura de trompas o vasectomía) antes de la inclusión en el estudio y durante cuatro meses después del tratamiento. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.

12. Seronegativo para el anticuerpo del VIH, antígeno de la hepatitis B y anticuerpo de la hepatitis C. Si la prueba del anticuerpo de la hepatitis C es positiva, entonces se debe realizar una prueba para detectar el antígeno mediante RT-PCR para el ARN de la hepatitis C (HCV), y esta debe ser negativa.

13. Los participantes deben tener una función orgánica y de la médula ósea según lo definido a continuación:

1. Leucocitos > 3.000/microlitro (mcL)

2. Recuento absoluto de neutrófilos > 1.500/mcL

3. Plaquetas > 100.000/mcL

4. Hemoglobina > 9,0 g/dL

5. Bilirrubina total dentro de los límites institucionales normales, excepto en los participantes con síndrome de Gilbert, que deben tener una bilirrubina total < 3,0 mg/dL.

6. Transaminasa sérica de aspartato (AST) (SGOT)/transaminasa de alanina (ALT) (SGPT) < 2,5 veces el límite superior de lo normal (LSN)

7. Depuración de creatinina calculada (DCCr) > 50 ml/min/1,73 m2 para los participantes con niveles de creatinina superiores al límite normal institucional (según la ecuación de la Colaboración de Epidemiología de la Enfermedad Renal Crónica (CKD-EPI)).

8. Relación internacional normalizada (INR) o tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤ 1,5 x LSN, a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante. Los sujetos que reciben terapia anticoagulante deben tener un TP o aPTT dentro del rango terapéutico y no deben tener antecedentes de hemorragia grave.

14. Debe haber transcurrido más de cuatro semanas desde cualquier terapia sistémica previa en el momento en que el paciente reciba las células de TCR E7. Los eventos adversos de la terapia previa deben haberse resuelto a ≤ grado 1 según la versión 5.0 de CTCAE o deben haber demostrado estabilidad clínica para el protocolo.

15. Los participantes deben ser capaces de comprender y estar dispuestos a firmar el documento de consentimiento informado por escrito.

16. Los participantes deben aceptar participar en el protocolo del Instituto Oncológico de Nueva Jersey (CINJ) 192103 (Pro2021002307) para el seguimiento a largo plazo de la terapia génica y en el protocolo CINJ 192002 (Pro2021000281) para el estudio de recolección de bioespecímenes.

Nota: Los participantes pueden haberse sometido a procedimientos quirúrgicos menores en las últimas tres semanas, siempre y cuando todas las toxicidades se hayan resuelto a grado 1 o menos.

Criterios de exclusión: Los sujetos que cumplan alguno de los siguientes criterios serán excluidos de la participación en este estudio:

1. Enfermedad intercurrente no controlada, como infección activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales en el momento del tratamiento que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.

2. Antecedentes de reacciones alérgicas graves a compuestos de composición química o biológica similar a los agentes utilizados en este estudio.

3. Antecedentes de revascularización coronaria o síntomas isquémicos a menos que el paciente tenga una prueba de esfuerzo cardíaco normal.

4. Fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) documentada de menos o igual al 45% en la prueba. Los siguientes participantes se someterán a evaluaciones cardíacas:

1. Arritmias auriculares y/o ventriculares clínicamente significativas, incluyendo, entre otras: fibrilación auricular, taquicardia ventricular, bloqueo cardíaco de segundo o tercer grado o

2. Edad > 50 años

5. Los participantes con un nivel basal de oxígeno en pulsos de < 92% en aire ambiente no serán elegibles. Si la causa subyacente de la hipoxia mejora, entonces se les puede reevaluar.

6. Los sujetos con una mutación o pérdida de alelo HLA-A\*02:01 perjudicial detectada mediante un perfil genómico clínico o de investigación no serán elegibles.

7. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en los lactantes en período de lactancia debido al tratamiento de la madre con células T de TCR E7, la lactancia materna debe suspenderse si la madre es tratada con células T de TCR E7. Estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio.

8. Los participantes con inmunodeficiencia sistémica, incluida la deficiencia adquirida, como el VIH, o la inmunodeficiencia primaria, como la enfermedad de inmunodeficiencia combinada grave, no son elegibles. El tratamiento experimental que se está evaluando en este protocolo depende de un sistema inmunológico intacto. Los participantes que tienen una competencia inmunológica disminuida pueden ser menos receptivos al tratamiento.

9. Participantes que toman medicamentos inmunosupresores, incluidos los corticosteroides, a menos que cumplan con los criterios descritos en la Sección 6.1 (Medicamentos Prohibidos).

10. Los participantes con enfermedades autoinmunes potencialmente graves, como la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa, la artritis reumatoide, la hepatitis autoinmune, la pancreatitis autoinmune o el lupus eritematoso sistémico, no son elegibles. Los pacientes con enfermedades autoinmunes menos graves, como el hipotiroidismo, el vitíligo y otros trastornos autoinmunes menores, son elegibles.

11. Los participantes con malignidad previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento es poco probable que interfiera con las evaluaciones de seguridad o eficacia del régimen de investigación son elegibles para este ensayo. Los ejemplos incluyen, entre otros:

1. Carcinoma in situ

2. Cánceres de piel cutáneos que requieren solo la escisión local

3. Cáncer de vejiga no invasivo de bajo grado

4. Cáncer de próstata de bajo grado. Los participantes con malignidad previa o concurrente que no cumplen con los criterios anteriores están excluidos.

12. Los sujetos que recibieron una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la inscripción no son elegibles.

13. Determinación por parte del Investigador Principal de que la participación no es lo mejor para el sujeto de la investigación o puede poner en peligro la seguridad del sujeto o la integridad de los datos del ensayo clínico.