Seguridad de la infusión de AM-928 en tumores sólidos avanzados.

Criterios de inclusión:

1. Sexo masculino o femenino, edad ≥ 18 años.

2. Tumores sólidos avanzados localmente irresecables o metastásicos, confirmados histológica o citológicamente, que son refractarios o intolerantes a la terapia estándar existente, para los cuales no haya una terapia estándar eficaz que confiera beneficio clínico.

3. Disponibilidad de muestras de tejido de archivo para la tinción de EpCAM mediante inmunohistoquímica (IHQ). Los tejidos tumorales aceptables incluyen:

• Muestra de tejido tumoral obtenida en el momento del diagnóstico inicial.
• La muestra de biopsia tumoral recurrente/metastásica más reciente disponible, si está disponible (se recomienda una biopsia pretratamiento si el sitio de la biopsia es accesible de forma segura). Nota: este criterio se cumple si existe una muestra tumoral cualificada (se encontraron células tumorales en el tejido de la biopsia tumoral) y se pueden obtener las láminas de tejido tumoral para la tinción de IHQ. No se incumple, incluso si el resultado de la tinción de la biopsia obtenida después de la visita de selección revela que las láminas no contienen células tumorales identificables.

4. Debe tener al menos una lesión medible según los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST), versión 1.1.

5. Puntuación de rendimiento del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) ≤ 2.

6. Esperanza de vida del sujeto de al menos 12 semanas.

7. Debe tener una función hematopoyética, de coagulación, hepática y renal adecuada:

• Hemoglobina ≥ 8,0 g/dL sin transfusión ni apoyo con agentes estimulantes de la eritropoyesis en el plazo de 1 semana.
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500 células/μL sin apoyo con factores de crecimiento de glóbulos blancos en el plazo de 1 semana.
• Recuento total de glóbulos blancos (RTG) ≥ 2500 células/μL.
• Plaquetas ≥ 80 000 recuentos/μL sin apoyo con transfusión en el plazo de 1 semana.
• Relación normalizada internacional (RNI) y tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) ≤ 1,5 veces el límite superior normal (LSN).
• Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN y sin signos de ictericia (≤ 3 × LSN para los sujetos con enfermedad de Gilbert conocida).
• Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 3 × LSN (≤ 5 × LSN para los sujetos con afectación tumoral en el hígado).
• Albúmina sérica ≥ 3,0 g/dL.
• eGFR (CKD-EPI) ≥ 60 mL/min/1,73 m².

8. Se debe confirmar que una mujer en edad fértil no está embarazada ni amamantando en la visita de selección y durante el estudio.

9. Disposición y capacidad para cumplir con los requisitos, instrucciones y restricciones establecidos en el protocolo, según el criterio del investigador.

10. Es capaz de comprender la naturaleza de este estudio y acepta participar en el estudio mediante la firma de un consentimiento informado por escrito.

Criterios de exclusión:

1. Recibió alguna modalidad terapéutica contra el cáncer localizada (por ejemplo, cirugía en lesiones diana, radioterapia) en los 4 semanas anteriores a la administración inicial (excepto la radioterapia paliativa realizada en lesiones locales no diana), o tiene alguna herida quirúrgica no resuelta (excepto la herida de la biopsia en la visita de selección).

2. Recibió terapias antitumorales como quimioterapia, terapia dirigida con moléculas pequeñas, terapia hormonal, terapia con productos biológicos (anticuerpos monoclonales, anticuerpos biespecíficos y ADC), u otros agentes contra el cáncer en los 2 semanas o 5 vidas medias (lo que sea más corto) anteriores a la primera dosis de AM-928; recibió inmunoterapia en los 4 semanas o 5 vidas medias (lo que sea más corto) anteriores a la primera dosis de AM-928.

3. Tiene antecedentes de neoplasia primaria distinta del diagnóstico inicial que pueda afectar al cumplimiento del protocolo o a la interpretación de los resultados en los 3 años anteriores a la visita de selección, excepto el cáncer de piel no melanoma tratado de forma curativa, el carcinoma cervical in situ o los tumores superficiales de la vejiga.

4. Recibió medicamentos inmunosupresores (incluidos, entre otros, esteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida, antagonistas del factor de necrosis tumoral-α e inhibidores de la calcineurina) en los 2 semanas (para aquellos con una vida media ≤ 72 horas) o 4 semanas (para aquellos con una vida media > 72 horas) anteriores a la administración del estudio y durante el período del estudio, con las siguientes salvedades:

• Para los esteroides, se permite ≤ 10 mg de prednisona por día o equivalente.
• Se permiten los corticosteroides tópicos, oftálmicos, intraarticulares, intranasales e inhalados. Para un sujeto en tratamiento a largo plazo de una enfermedad/estado concurrente, la dosis debe ser estable (es decir, sin cambios o disminución de la dosis) en los 3 meses anteriores a C1D1.
• Se permite el uso de corticosteroides inhalados si se encuentran en una dosis estable (es decir, sin cambios o disminución de la dosis en los 3 meses anteriores a C1D1).
• Se permite el uso de mineralocorticoides orales.
• Se pueden permitir dosis fisiológicas de corticosteroides para la insuficiencia suprarrenal o el cuidado de apoyo de un tumor avanzado del sujeto, a discreción del investigador.

5. Sujeto con anomalías cardiopulmonares significativas, según se define a continuación:

• Hipertensión mal controlada (presión arterial sistólica > 150 mm Hg y/o presión arterial diastólica > 100 mm Hg con medicamentos antihipertensivos).
• Fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) < 50% en la visita de selección.
• Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva sintomática > clase 2 según la clasificación de la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA).
• Antecedentes de miocarditis.
• Isquemia/infarto de miocardio o angina inestable en los 6 meses anteriores a la inclusión en el estudio.
• Arritmias cardíacas graves no controladas.
• Intervalo QT corregido > 470 ms demostrado por al menos 2 ECG separados con una diferencia de > 30 minutos.
• Evidencia de neumonitis activa (incluida la inducida por fármacos), neumonía organizada (es decir, bronquiolitis obliterante, neumonía organizada criptogénica, etc.) o antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática. Se permite el antecedente de neumonitis por radiación en el campo de la radiación (fibrosis).
• Antecedentes de bloqueos auriculoventriculares de segundo o tercer grado.

6. Antecedentes de eventos tromboembólicos o cerebrovasculares en los últimos 6 meses en la visita de selección, incluido el accidente isquémico transitorio, el accidente cerebrovascular o la trombosis venosa profunda.

7. Tratamiento previo con cualquier terapia contra el cáncer dirigida a EpCAM.

8. Sujetos con las siguientes infecciones:

• Antecedentes de infección activa por tuberculosis pulmonar ≤ 48 semanas antes de C1D1, independientemente del tratamiento.
• Cualquier episodio importante de infección que requiera tratamiento con antibióticos sistémicos u hospitalización en los 2 semanas anteriores a C1D1.
• Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
• Presencia de antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) con carga viral de VHB > 2000 UI/mL (los sujetos HBsAg positivos con carga viral de VHB ≤ 2000 UI/mL son elegibles. Estos sujetos deben continuar recibiendo tratamiento antiviral durante el tratamiento del estudio y seguir los estándares locales de tratamiento antiviral de la VHB después del tratamiento del estudio durante el estudio).
• ARN de VHC positivo (los sujetos con antecedentes de infección por VHC son elegibles si su carga viral de VHC no se detecta en la visita de selección; se debe completar la terapia antiviral curativa al menos 4 semanas antes de C1D1).

9. Administración de una vacuna viva atenuada en los 4 semanas anteriores a C1D1 o la expectativa de que se requiera dicha vacuna viva atenuada durante el estudio.

10. Recibió algún producto de investigación en los 4 semanas anteriores a C1D1.

11. Antecedentes de reacciones alérgicas graves, anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad a anticuerpos humanizados.

12. Hipersensibilidad conocida a alguno de los componentes de AM-928.

13. Tiene una neoplasia del sistema nervioso central (SNC) inestable/no controlada, leptomeningea o metástasis cerebrales (progresivas o que sigan requiriendo glucocorticoides o quimioterapia intratecal).

14. Tiene derrame pleural, derrame pericárdico o ascitis mal controlada.

15. Sufre de efectos secundarios/tóxicos de terapias previas o actuales [es decir, Criterios Comunes de Terminología para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI-CTCAE) ≥ Grado 2] que, según el criterio del investigador, puedan interferir con los resultados del ensayo o la seguridad del sujeto.

16. Trasplante alogénico previo de células madre, órganos sólidos o médula ósea.

17. Sujeto con alguna condición médica, mental o psicológica subyacente que pueda afectar al cumplimiento del tratamiento, contraindicar el uso del producto de investigación o que pueda poner al sujeto en alto riesgo de complicaciones del tratamiento, en opinión del investigador, no le permitiría participar en el estudio.

18. Todos los sujetos masculinos y las mujeres en edad fértil (desde la pubertad hasta 1 año después de la menopausia) deben utilizar al menos uno de los métodos anticonceptivos adecuados que se muestran a continuación, desde la firma del ICF hasta al menos 4 meses o 5 vidas medias (si los datos están disponibles), lo que sea más largo, después de suspender el tratamiento del estudio.

1. Abstinencia total (cuando esto se alinea con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto). La abstinencia periódica (por ejemplo, calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, métodos postovulatorios) y el coito interrumpido no son métodos anticonceptivos aceptables.

2. Esterilización femenina (se ha realizado ooferectomía bilateral con o sin histerectomía), histerectomía total o ligadura de trompas al menos 6 semanas antes de iniciar el tratamiento del estudio. En caso de ooferectomía sola, solo cuando se haya confirmado el estado reproductivo de la mujer mediante una evaluación de seguimiento de los niveles hormonales.

3. Esterilización masculina (al menos 6 meses antes de la visita de selección). Para las mujeres que participan en el estudio, la pareja masculina vasectomizada debe ser la única pareja de esa mujer.

4. Combinación de dos de los siguientes métodos enumerados: (d.1+d.2 o d.1+d.3, o d.2+d.3):

d.1. Uso de métodos hormonales anticonceptivos orales, inyectables o implantados u otras formas de anticoncepción hormonal que tengan una eficacia comparable (tasa de fracaso <1%), por ejemplo, anillo vaginal hormonal o anticoncepción hormonal transdérmica.

d.2. Colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o un sistema intrauterino (SIU). d.3. Métodos anticonceptivos de barrera: preservativo o capuchón oclusivo (diafragma o capuchones cervicales/vaginales) con espuma/gel/crema/supositorio vaginal espermicida.