Evaluación de la combinación de los fármacos antineoplásicos temozolomida y M1774 para determinar su seguridad y eficacia.

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener un diagnóstico histológico o citológico confirmado de cáncer metastásico avanzado.
• En la fase de escalada de dosis, cualquier paciente con tumor sólido que presente hipermetilación positiva del promotor de la O6-metilguanina ADN metiltransferasa (MGMT) en las pruebas/cribado previo de tejido archivado, O un tumor sólido extracraneal en el que la TMZ se considera un tratamiento estándar según las directrices de la Red Oncológica Integral Nacional (NCCN) (tumor neuroendocrino, cáncer de pulmón de células pequeñas, melanoma o sarcoma de tejidos blandos). La lesión tumoral debe ser accesible de forma segura para una biopsia obligatoria. Los pacientes con cáncer colorrectal con hipermetilación del promotor de MGMT deben tener una reparación de errores de emparejamiento/estabilidad de microsatélites funcional.
• En la fase 2, solo serán elegibles los pacientes con cáncer colorrectal con reparación de errores de emparejamiento funcional/estabilidad de microsatélites que presenten hipermetilación positiva del promotor de MGMT en el cribado previo de tejido archivado.
• En la fase de escalada de dosis, los pacientes deben haber progresado después del tratamiento con todas las terapias disponibles, incluidas las inmunoterapias para la enfermedad metastásica que se sabe que confieren beneficio clínico, o son intolerantes al tratamiento, o se niegan al tratamiento estándar. Los pacientes no deben haber recibido previamente temozolomida o un inhibidor de la ataxia telangiectasia y rad3-relacionada (ATR).
• Para los pacientes con cáncer colorrectal con reparación de errores de emparejamiento funcional/estabilidad de microsatélites en la parte de la fase 2, los pacientes deben haber recibido previamente terapia con 1 o más terapias sistémicas en el entorno metastásico que incluya 5-fluorouracilo, irinotecán y oxaliplatino. Los pacientes con cáncer colorrectal con microsatélites estables (mCRC) deben haber estado expuestos, a menos que esté contraindicado, a los 3 fármacos: oxaliplatino, irinotecán y fluoropirimidina (FP).

El uso de 5-fluorouracilo y oxaliplatino en el entorno adyuvante es aceptable, siempre que el desarrollo de la enfermedad metastásica haya sido inferior a 6 meses después de la finalización de la terapia adyuvante.

Los pacientes con una reacción de hipersensibilidad previa al oxaliplatino en el entorno adyuvante no requieren un nuevo tratamiento en el entorno metastásico.

• Edad \>= 18 años. Dado que actualmente no se dispone de datos sobre la dosis o los eventos adversos relacionados con el uso de M1774 en combinación con temozolomida en pacientes \< 18 años, los niños están excluidos de este estudio.
• Enfermedad medible mediante TC y/o RM según los criterios de la versión (v) 1.1 de los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST).
• Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) =\< 2 (o Karnofsky \>= 60 %).
• Hemoglobina \>= 10 g/dL (no se permiten transfusiones de sangre en los 14 días previos al día 1 del ciclo 1 [C1D1]).
• Glóbulos blancos (WBC) \> 3 x 10\^9/L.
• Recuento absoluto de neutrófilos \>= 1.500/mcL.
• Plaquetas \>= 100.000/mcL.
• Bilirrubina total =\< 1,5 veces el límite superior normal (LSN) institucional.
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutámico-pirúvica sérica [SGPT]) =\< 3 veces el LSN institucional, excepto cuando hay metástasis hepáticas, en cuyo caso deben ser =\< 5 veces el LSN institucional.
• Tasa de filtración glomerular (TFG) \>= 60 mL/min/1,73 m\^2.
• Los pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que estén recibiendo terapia antirretroviral eficaz con carga viral indetectable en un plazo de 6 meses son elegibles para este ensayo.
• Para los pacientes con evidencia de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), la carga viral del VHB debe ser indetectable con terapia supresora, si está indicado.
• Los pacientes con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben haber sido tratados y curados. Para los pacientes con infección por VHC que están recibiendo tratamiento actualmente, son elegibles si tienen una carga viral de VHC indetectable.
• Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas son elegibles si la exploración cerebral de seguimiento después de la terapia dirigida al sistema nervioso central (SNC) no muestra evidencia de progresión durante 4 semanas.
• Los pacientes con antecedentes de malignidad previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tiene el potencial de interferir con la evaluación de la seguridad o la eficacia del régimen de investigación son elegibles para este ensayo.
• Los pacientes con antecedentes conocidos o síntomas actuales de enfermedad cardíaca, o antecedentes de tratamiento con agentes cardiotóxicos, deben someterse a una evaluación del riesgo clínico de la función cardíaca utilizando la Clasificación Funcional de la Asociación Cardíaca de Nueva York. Para ser elegibles para este ensayo, los pacientes deben estar en la clase 2B o superior.
• Los efectos de M1774 sobre el feto humano en desarrollo son desconocidos. Por esta razón y porque se sabe que los inhibidores de ATR y otros agentes terapéuticos utilizados en este ensayo son teratogénicos, las mujeres en edad fértil deben aceptar el uso de métodos anticonceptivos adecuados (hormonales o de barrera; abstinencia) antes de la inclusión en el estudio, durante la participación en el estudio y durante 6 meses después de la finalización de la administración de M1774. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Los hombres tratados o incluidos en este protocolo también deben aceptar el uso de métodos anticonceptivos adecuados antes del estudio, durante la participación en el estudio y durante 3 meses después de la finalización de la administración de M1774.
• Capacidad para comprender y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterios de exclusión:

• Los pacientes que no se han recuperado de los eventos adversos debidos a la terapia antitumoral previa (es decir, que presentan toxicidades residuales \> grado 1), con la excepción de la alopecia y la neuropatía, que pueden ser =\< grado 2.
• Antecedentes de reacciones alérgicas o hipersensibilidad atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a M1774 o temozolomida, incluido el dacarbazina.
• Pacientes con enfermedad intercurrente no controlada.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque M1774 es un agente inhibidor de ATR con potencial teratogénico o abortivo. Dado que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en los lactantes debido al tratamiento de la madre con M1774, la lactancia debe interrumpirse si la madre recibe tratamiento con M1774. Estos riesgos potenciales también se aplican a la temozolomida.
• Pacientes con antecedentes de ataxia telangiectasia.
• Pacientes que no pueden tragar medicamentos administrados por vía oral o que tienen trastornos gastrointestinales que probablemente interfieran con la absorción del medicamento del estudio.
• Pacientes que no pueden interrumpir el uso de inhibidores de la bomba de protones (IBP) mientras toman M1774. Se permiten los antagonistas de los receptores H-2, pero no deben tomarse dentro de las 12 horas anteriores o 2 horas posteriores a la administración de M1774. También se permiten los antiácidos, pero no deben tomarse 2 horas antes o 2 horas después de la administración de M1774.
• No se permite la radioterapia (RT) extensa que involucre más del 30 % de la médula ósea durante el estudio.
• Una fórmula de corrección de Fridericia (QTcF) \> 480 ms es un criterio de exclusión, dado el potencial de QT.