Combinación de valproato sódico con el tratamiento estándar con anticuerpos monoclonales dirigidos al EGFR (receptor del factor de crecimiento epidérmico) en pacientes con cáncer colorrectal metastásico.

Criterios de inclusión:

1. Edad ≥ 18 años.

2. Diagnóstico histológico de cáncer colorrectal.

3. Cáncer colorrectal metastásico que se está tratando con una intención no curativa. Esto puede deberse a que la enfermedad no es anatómica ni susceptible de resección, la resección está contraindicada por cualquier motivo o el paciente se niega a la resección.

4. Enfermedad medible, según lo evaluado mediante tomografía computarizada (TC) (según RECIST 1.1).

5. Evidencia de estado RAS salvaje (exones 2, 3 y 4 de KRAS y exones 2, 3 y 4 de NRAS), según lo evaluado por el laboratorio de pruebas elegido por los investigadores.

6. Estado funcional ECOG de 0 o 1.

7. Considerado adecuado por el investigador para el tratamiento de mantenimiento con panitumumab o cetuximab solo o en combinación con valproato sódico oral.

8. Haber completado cuatro meses de tratamiento de inducción de primera línea basado en quimioterapia con fluoropirimidinas (que puede ser intravenosa u oral, en cuyo caso se requieren 15 semanas de tratamiento; y ya sea solo o en combinación con oxaliplatino o irinotecán) y anticuerpo monoclonal anti-EGFR (panitumumab o cetuximab) sin enfermedad progresiva.

9. Se permite la radioterapia paliativa previa, siempre que (i) no se haya administrado quimioterapia concurrente, (ii) hayan transcurrido al menos 2 semanas después de la finalización de la terapia antes de la inclusión y (iii) cualquier toxicidad se haya resuelto o sea de grado 1. Se permite la quimioterapia con fluoropirimidinas administrada de forma concurrente con la radiación como tratamiento neoadyuvante para el cáncer de recto.

10. Función hepática adecuada con bilirrubina sérica total < x1,5 del límite superior del rango normal y ALT o AST < x3 del límite superior del rango normal.

11. Función adecuada de la médula ósea con plaquetas ≥ 80 x 109/L; neutrófilos ≥ 1,5 x 109/L; hemoglobina ≥ 8 g/dL.

12. Función renal adecuada, con una depuración de creatinina calculada ≥ 50 ml/min.

13. Cualquier anomalía en el magnesio no debe ser > grado 2. Cualquier anomalía en el calcio total no debe ser > grado 1. El calcio total debe corregirse según el nivel de albúmina, según el método de cálculo habitual de la institución. Los niveles de potasio en suero deben ser superiores a 4,0 mmol/L.

14. Se dispone de tejido tumoral formaldehído fijado y embebido en parafina (FFPE) para su almacenamiento y uso por el laboratorio central.

15. Esperanza de vida de al menos 12 semanas.

16. Las mujeres y las parejas de mujeres en edad fértil deben aceptar el uso de métodos anticonceptivos adecuados de forma ininterrumpida durante el tiempo que reciban VPA, cetuximab y panitumumab, y durante 2 meses más después de la última dosis de cetuximab y 6 meses después de la última dosis de panitumumab. Los métodos anticonceptivos adecuados son los métodos de barrera (condones, diafragma), los anticonceptivos orales, inyectables o implantables, o la abstinencia.

17. Dispuesto y capaz de cumplir con todos los requisitos del estudio, incluido el tratamiento, el momento y/o la naturaleza de las evaluaciones requeridas.

18. Consentimiento informado por escrito, incluido el consentimiento para la donación de tejido tumoral para estudios de biomarcadores y la recolección de sangre periférica para investigación.

Criterios de exclusión:

1. CRC con mutación BRAFV600E.

2. CRC con una puntuación de IHC de HER2 de 3+. Tenga en cuenta que se requiere la evaluación de IHC para la amplificación de HER2 para determinar la elegibilidad. No se requiere la prueba de HER2 mediante hibridación in situ (ISH).

3. Quimioterapia previa antes de la quimioterapia de inducción de primera línea. Las excepciones son la quimioterapia adyuvante que se administró en asociación con (i) la resección completa del cáncer de colon o recto primario, siempre que no haya evidencia clínica, radiológica o bioquímica de recurrencia durante al menos 6 meses después de la finalización del tratamiento adyuvante, y/o (ii) la resección completa de metástasis colorrectales limitadas en el hígado y/o el pulmón, siempre que no haya evidencia clínica, radiológica o bioquímica de recurrencia durante al menos 6 meses después de la finalización del tratamiento adyuvante.

4. Antecedentes de reacciones de hipersensibilidad que ponen en peligro la vida a panitumumab o cetuximab, o a cualquier excipiente de panitumumab o cetuximab.

5. Hipersensibilidad conocida al valproato sódico.

6. Cualquier otra contraindicación para el valproato sódico, incluidas las enfermedades mitocondriales y las enfermedades del ciclo de la urea.

7. Disfunción hepática aguda o crónica preexistente o antecedentes familiares de hepatitis grave.

8. Los pacientes con lupus eritematoso sistémico son elegibles; sin embargo, el investigador debe analizar con el participante el posible riesgo de trastornos inmunitarios, que solo se han notado de forma excepcional durante el uso de VPA.

9. Pacientes con síndrome de QT largo, o duración del intervalo QTc > 480 mseg, o uso de medicamentos concomitantes que prolonguen significativamente el intervalo QTc.

10. Tratamiento previo o actual con inhibidor de HDAC o compuestos con actividad similar a la de los inhibidores de HDAC, incluidos los inhibidores de HDAC basados en ácido hidroxámico (por ejemplo, vorinostat/zolinza, panobinostat/farydak, belinostat/beleodaq), benzamida (tucidinostat/epidaza/chidamida), tetrapéptido cíclico (romidepsina/istodax) o ácido carboxílico (por ejemplo, valproato sódico, fenilbutirato).

11. Tratamiento activo con valproato sódico para afecciones no oncológicas.

12. Epilepsia activa o afecciones convulsivas que requieran el uso continuo de anticonvulsivos.

13. Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o fibrosis pulmonar.

14. Enfermedad leptomeníngea como única manifestación de malignidad.

15. Metástasis del SNC no tratadas/activas (es decir, progresivas, que requieren corticosteroides o anticonvulsivos continuos para el control de los síntomas).

Los pacientes con metástasis del SNC son elegibles si han sido tratados con éxito con cirugía y/o radioterapia al menos 8 semanas antes del día 1 del ciclo 1, han dejado de tomar todos los corticosteroides y/o anticonvulsivos durante al menos 4 semanas y si las imágenes obtenidas dentro de las 4 semanas posteriores al día 1 del ciclo 1 excluyen cualquier progresión.

16. Enfermedad maligna invasiva, distinta del CRC, diagnosticada dentro de los 2 años posteriores a la aleatorización.

Los pacientes con cáncer de piel no melanoma, carcinoma in situ del cuello uterino o cualquier otro cáncer que haya sido tratado con una intención curativa hace más de 2 años antes de la aleatorización y sin evidencia de recurrencia son elegibles.

17. Infección activa que requiera terapia sistémica y/o otras afecciones médicas concomitantes no controladas.

18. Prueba de embarazo positiva antes del inicio de los medicamentos del estudio.

19. Antecedentes o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anomalía de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del sujeto durante toda la duración del ensayo o no sea lo mejor para el sujeto.

20. Condiciones médicas o psiquiátricas o cualquier otra razón que, según lo evalúe el investigador, pueda comprometer la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado o para cumplir con los tratamientos y evaluaciones especificados en el protocolo.