Galunisertib en combinación con capecitabina en el tratamiento del cáncer colorrectal avanzado con microsatélites estables (MSS).

Criterios de inclusión:

1. Prueba histológica o citológica de CCRC con al menos metástasis peritoneales confirmadas (se permite la presencia de metástasis extraperitoneales adicionales);

2. Progresión o recaída de la enfermedad tras el tratamiento para CCRC avanzado con quimioterapia que contenga fluoropirimidina como agente único o en combinación con otros fármacos antineoplásicos, sin opciones de tratamiento disponibles en el momento de la inclusión (se permiten las combinaciones con oxaliplatino, irinotecán, bevacizumab y cetuximab/panitumumab);

3. Edad ≥ 18 años;

4. Capacidad y disposición para proporcionar consentimiento informado por escrito, y el formulario de consentimiento informado debe estar firmado antes del inicio del ensayo;

5. Estado funcional de la OMS ≤ 1;

6. Capacidad y disposición para someterse a la extracción de sangre para el análisis farmacocinético (PK);

7. Capacidad y disposición para someterse a una biopsia tumoral antes del inicio, durante el tratamiento y al final del tratamiento;

8. Esperanza de vida > 3 meses, lo que permite un seguimiento adecuado de la toxicidad y la actividad antitumoral;

9. Enfermedad evaluable según los criterios RECIST 1.1 (enfermedad medible para la fase II; es suficiente la enfermedad evaluable para la fase I);

10. Valores mínimos aceptables de laboratorio para la seguridad:

1. Recuento de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L

2. Recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/L

3. Función hepática según se define por bilirrubina sérica ≤ 1,5 x LSN, ALAT y ASAT ≤ 3,0 x LSN, o ALAT y ASAT < 5 x LSN en pacientes con metástasis hepáticas

4. Función renal según se define por creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN

5. Depuración de creatinina ≥ 50 ml/min (mediante la fórmula de Cockcroft-Gault o MDRD);

11. Prueba de embarazo negativa (orina o suero) para pacientes mujeres en edad fértil.

12. Capacidad y disposición para tragar comprimidos.

Criterios de exclusión:

1. Cualquier tratamiento con fármacos de investigación dentro de los 30 días anteriores a la administración de la primera dosis del fármaco de investigación y/o radioterapia o quimioterapia en las últimas 2 semanas anteriores a la administración de la primera dosis del fármaco de investigación. Se permite la radioterapia paliativa (1 x 8 Gy); excepto la radioterapia dirigida al hígado;

2. Deficiencia conocida o sospechada de dihidropirimidina deshidrogenasa completa o parcial (mutante para el genotipo DPD\*2A, genotipo 1236G>A, genotipo 1679T>G y genotipo 2846A>T);

3. Enfermedad leptomeníngea sintomática o no tratada;

4. Metástasis cerebrales sintomáticas. Se permite la inclusión de pacientes que hayan recibido o no tratamiento previo para estas afecciones y que estén asintomáticos en ausencia de terapia con corticosteroides. Las metástasis cerebrales deben estar estables, lo que se verificará mediante pruebas de imagen (por ejemplo, resonancia magnética o tomografía computarizada cerebral realizadas durante la fase de selección, que demuestren que no existen pruebas actuales de metástasis cerebrales progresivas). No se permite que los pacientes reciban fármacos antiepilépticos o corticosteroides que induzcan enzimas;

5. Antecedentes de enfermedad cardíaca, incluida la infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio, angina de pecho inestable, insuficiencia cardíaca congestiva de la Clase III/IV de la Asociación Cardíaca de Nueva York o hipertensión no controlada, anomalías cardíacas importantes, predisposición al desarrollo de aneurismas, incluidos los antecedentes familiares de aneurismas, síndrome de Marfan, válvula aórtica bicúspide o evidencia de daño en los grandes vasos del corazón;

6. Tratamiento con inductores o inhibidores de CYP3A4 y/o tratamiento concomitante con sustratos de CYP2C9 con una ventana terapéutica estrecha, incluidos, entre otros, los anticoagulantes antagonistas de la vitamina K (por ejemplo, acenocumarol, fenprocumon y warfarina) y la fenitoína, no está permitido;

7. Deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que pueda alterar significativamente la absorción de galunisertib oral (por ejemplo, enfermedades ulcerosas, náuseas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción, cirugía mayor del intestino delgado no controlados);

8. Mujeres embarazadas o en período de lactancia;

9. Pacientes que se hayan sometido a una cirugía mayor en las últimas 2 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio o que no se hayan recuperado por completo de una cirugía previa;

10. Infección activa que requiera antibióticos sistémicos o enfermedad infecciosa no controlada;

11. Pacientes con antecedentes conocidos de hepatitis B o C o pacientes con VIH-1 o VIH-2 confirmado;

12. Otra enfermedad o anomalía de laboratorio aguda o crónica grave que pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del fármaco del estudio o que pueda interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, haría que el paciente no fuera adecuado para el estudio;

13. Hipersensibilidad conocida a uno de los fármacos o excipientes del estudio.

14. Para mujeres en edad fértil: acuerdo de abstenerse (abstenerse de las relaciones sexuales heterosexuales) o utilizar métodos anticonceptivos con una tasa de fallo inferior al 1% por año (cuando se utilizan de forma constante y correcta) durante el período de tratamiento y durante al menos 90 días después de la última dosis de galunisertib y/o capecitabina.

15. Para hombres: acuerdo de abstenerse (abstenerse de las relaciones sexuales heterosexuales) o utilizar medidas anticonceptivas, y acuerdo de abstenerse de donar esperma.