Encorafenib más cetuximab en un entorno neoadyuvante en pacientes con cáncer de colon o recto superior localizado con mutación BRAF.

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado firmado y fechado por el paciente y el investigador.
• Edad ≥ 18 años en el momento del consentimiento informado.
• Adenocarcinoma del colon o del recto superior (supraperitoneal) considerado operable y confirmado histológicamente, localizado, con mutación BRAF V600E determinada en una muestra de biopsia y resecable tras la evaluación mediante tomografía computarizada (TC).

Nota: Se realizará un análisis centralizado del estado de BRAF para confirmar la existencia de la mutación, de forma concomitante con el primer ciclo de terapia.

• Estadio tumoral rT4 o rT3 con ≥ 5 mm de extensión extramural en una TC.

• rT3 con alto riesgo: Diseminación tumoral desde la serosa periférica y extensión al tejido adiposo peritoneal adyacente de más de 5 mm en su diámetro más largo (tanto en los planos axial como coronal).
• rT4: Extensión a un órgano adyacente.
• Paciente capaz de proporcionar una cantidad suficiente de muestra tumoral representativa (muestras o ADN tumoral extraído) para el análisis centralizado del estado mutacional de RAS y BRAF.
• Estado funcional de la OMS 0 o 1.
• Función hematológica considerada satisfactoria:

• Neutrófilos polimorfonucleares (NPM) ≥ 1.500/mm3
• Plaquetas ≥ 100.000/mm3
• Hb ≥ 9 g/dL
• Depuración de creatinina > 50 mL/min (según la fórmula MDRD).
• Niveles séricos de magnesio dentro de los límites normales del centro.
• Bilirrubina sérica total ≤ 25 μmol/L, ALT y/o AST ≤ 2,5 x LSN.
• Función cardíaca considerada satisfactoria:

• Intervalo QT corregido para la frecuencia cardíaca según la fórmula de Fridericia (QTcF) ≤ 480 ms.
• Paciente capaz de tomar medicamentos por vía oral.
• Pacientes mujeres posmenopáusicas durante al menos un año o con esterilidad quirúrgica durante al menos 6 semanas, o con anticoncepción eficaz para pacientes masculinos y femeninos en edad fértil durante 2 meses después del final de los tratamientos de investigación.
• Prueba de embarazo negativa para la inclusión en todas las pacientes en edad fértil. FFCD 2006 - NEORAF Versión 1.0 - 21 de octubre de 2022 Página 7 de 69.
• Paciente cubierto por un plan del sistema de seguridad social francés.

Criterios de exclusión:

• Existencia de metástasis a distancia o nódulos adyacentes de carcinomatosis peritoneal (M1).
• Existencia de una localización tumoral dual.
• Mutación RAS conocida.
• Peritonitis (secundaria a la perforación del tumor) o oclusión cólica sintomática o una colostomía temporal para prevenir una suboclusión.
• Paciente en el que exista una indicación para radioterapia según la reunión/junta multidisciplinaria preoperatoria.
• Tratamiento previo con un inhibidor de BRAF, cetuximab u otro tratamiento anti-EGFR.
• Antecedentes de pancreatitis aguda o crónica en los 6 meses previos al inicio del tratamiento del estudio.
• Antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal crónica que requiera tratamiento (con inmunomoduladores o inmunosupresores) ≤ 12 meses antes del inicio del tratamiento del estudio.
• Paciente con disminución de la función cardiovascular o enfermedad cardiovascular clínicamente significativa:

1. Antecedentes de infarto de miocardio, síndrome coronario agudo (incluida la angina inestable, la cirugía de bypass coronario, la angioplastia coronaria o la colocación de un stent) ≤ 6 meses antes del inicio del tratamiento del estudio.

2. Insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) sintomática (grado 2 o superior), antecedentes o evidencia actual de arritmia cardíaca y/o un trastorno de la conducción clínicamente significativo ≤ 6 meses antes del inicio del tratamiento del estudio, excepto la fibrilación auricular con frecuencia cardíaca controlada y la taquicardia supraventricular paroxística.

• Cirrosis de Child-Pugh clase B o C.
• Deterioro de la función gastrointestinal o una enfermedad que pueda afectar significativamente la absorción de encorafenib, por ejemplo: enfermedad ulcerosa, náuseas, vómitos o diarrea no controlados, síndrome de malabsorción, resección del intestino delgado.
• Un tumor maligno previo o concomitante dentro de los 5 años previos al estudio. Excepto el carcinoma de células basales o carcinoma de células escamosas de la piel, el cáncer superficial de la vejiga, el carcinoma intraepitelial de la próstata, el carcinoma in situ del cuello uterino o cualquier otro tumor maligno que haya sido tratado adecuadamente y que no haya recurrido durante los tres años previos a la inclusión en el estudio.
• Una enfermedad neuromuscular concomitante asociada con niveles elevados de creatina quinasa (CK).

Nota: enfermedad muscular inflamatoria, distrofia muscular, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), atrofia muscular espinal.

• Antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
• Infección activa por hepatitis B o hepatitis C.
• Existencia conocida del síndrome de Gilbert.
• Uso de plantas medicinales/suplementos dietéticos u otros productos o alimentos medicinales que sean potentes inductores o inhibidores del citocromo P450 (CYP) 3A4/5 ≤ 1 semana antes del inicio del tratamiento del estudio.
• Reacciones de hipersensibilidad graves conocidas a anticuerpos monoclonales o inhibidores de BRAF (grado ≥ 3), cualquier antecedente de anafilaxia o asma no controlada (es decir, 3 o más características de asma parcialmente controlada).
• Participación en un estudio clínico con administración de un producto de investigación dentro de las 4 semanas o cinco veces la vida media del producto de investigación, según el período más largo, antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Personas que están privadas de su libertad o que están bajo tutela.