NUC-3373 en combinación con otros agentes en pacientes con tumores sólidos avanzados.

Criterios de inclusión (todos los módulos):

1. Presentación de consentimiento informado por escrito.

2. Diagnóstico confirmado de uno de los tipos de tumor especificados en el protocolo (consulte el módulo correspondiente para conocer los criterios específicos).

3. Edad ≥18 años.

4. Esperanza de vida mínima de ≥12 semanas.

5. Estado funcional según el Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0 o 1.

6. Enfermedad medible según la definición de RECIST v1.1.

7. Función adecuada de la médula ósea, según la definición de recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5 × 109/L, recuento de plaquetas ≥100 × 109/L (sin evidencia de sangrado) y hemoglobina ≥9 g/dL.

8. Función hepática adecuada (consulte el módulo correspondiente para conocer los criterios específicos).

9. Función renal adecuada, evaluada como creatinina sérica <1,5 × el límite superior de la normalidad (LSN) y tasa de filtración glomerular ≥50 mL/min (calculada mediante el método de Cockcroft-Gault).

10. Albúmina sérica ≥3 g/dL.

11. Para el módulo en el que participará el paciente, no existen contraindicaciones para la administración de los fármacos combinados aprobados.

12. Capacidad para cumplir con los requisitos del protocolo.

13. Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa dentro de los 7 días previos a la primera administración del fármaco del estudio. Este criterio no se aplica a las pacientes que se hayan sometido a una histerectomía previa o a una ooforectomía bilateral. Los pacientes y las pacientes en edad fértil deben aceptar practicar la abstinencia total o utilizar dos métodos anticonceptivos, uno de los cuales debe ser altamente eficaz. Estos métodos anticonceptivos deben utilizarse desde el momento de la firma del consentimiento, durante todo el período de tratamiento y durante 6 meses después de la última dosis de cualquier medicamento del estudio. Los anticonceptivos orales o inyectables no pueden ser el único método anticonceptivo.

14. Se debe aconsejar a los pacientes que tomen medidas para evitar o minimizar la exposición a la luz ultravioleta (UV) durante toda la participación en el estudio y durante un período de 4 semanas después de la última dosis del medicamento del estudio.

Criterios de inclusión adicionales del Módulo 1:

1. Diagnóstico confirmado de un tumor sólido, con evidencia de enfermedad localmente avanzada/irresecable o metastásica, para la cual el tratamiento con pembrolizumab sería apropiado (por ejemplo, melanoma, linfoma de Hodgkin clásico, CPNM, carcinoma de células renales (CCR), carcinoma urotelial, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (CECC), carcinoma de células escamosas cutáneo (CCEC), carcinoma esofágico, cáncer colorrectal (CCR) con alta inestabilidad de microsatélites (MSI), cáncer gástrico, cáncer de mama triple negativo (CMTN) y cáncer de endometrio).

2. Debe haber presentado progresión después de ≤2 líneas de terapia previas para la enfermedad avanzada/metastásica, que pueden haber incluido 1 línea previa de un régimen que contenga inmunoterapia (ya sea en monoterapia o en combinación con quimioterapia). Los pacientes que no han presentado progresión, pero en los que la adición de NUC-3373 + LV a la monoterapia estándar con pembrolizumab puede ser apropiada, también son elegibles (por ejemplo, pacientes que no toleraron la terapia estándar posterior a la inmunoterapia).

3. El paciente debe estar dispuesto a someterse a una nueva biopsia tumoral en la fase de selección y durante la terapia en el estudio. Las biopsias son obligatorias para la inclusión del paciente, excepto cuando la toma de una biopsia estaría asociada a un riesgo clínico inaceptable debido a la ubicación de la enfermedad. Se puede sustituir una biopsia previa (de archivo) que tenga menos de 6 meses de antigüedad (a partir de la fecha del día 1 del ciclo 1; D1C1) por una biopsia tumoral fresca en la fase de selección.

4. Función hepática adecuada, según la definición de bilirrubina sérica total ≤1,5 × LSN, aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤2,5 × LSN (o ≤5 × LSN si hay metástasis hepáticas).

Criterios de inclusión adicionales del Módulo 2:

1. Diagnóstico confirmado de CPNM (cualquier histología) o mesotelioma pleural (cualquier histología) con evidencia de enfermedad localmente avanzada/irresecable o metastásica.

2. Debe haber presentado progresión o no haber podido tolerar 1 o 2 líneas de terapia previas con regímenes estándar que contengan quimioterapia citotóxica para la enfermedad avanzada/metastásica (sin incluir la terapia neoadyuvante o adyuvante). Se permiten líneas de tratamiento previas adicionales con agentes dirigidos o inmunoterapia, siempre y cuando no se hayan administrado en combinación con quimioterapia citotóxica. Los regímenes previos en los que un fármaco se sustituye por otro debido a la toxicidad se consideran 1 línea de tratamiento. No se permite el tratamiento previo con docetaxel para la enfermedad metastásica.

3. Función hepática adecuada, según la definición de bilirrubina sérica total <LSN, AST y ALT ≤2,5 × LSN (o ≤5 × LSN si hay metástasis hepáticas). En caso de aumento concomitante de los valores de fosfatasa alcalina (ALP) >2,5 × LSN, la AST y la ALT deben ser <1,5 × LSN.

Criterios de exclusión (todos los módulos):

1. Antecedentes de hipersensibilidad o contraindicaciones actuales a 5-fluorouracilo (5-FU), floxuridina (FUDR), capecitabina (consulte las últimas fichas técnicas) o los componentes de la formulación del fármaco NUC-3373 (polisorbato 80 super refinado [SRP80], dimetilacetamida [DMA]).

2. Metástasis sintomáticas en el sistema nervioso central o en las meninges.

3. Ascitis sintomática, ascitis que requiere actualmente procedimientos de drenaje o ascitis que requirió drenaje en los 3 meses previos a la fecha de la primera dosis del fármaco del estudio.

4. Quimioterapia, terapia hormonal, radioterapia (que no sea un ciclo corto de radioterapia paliativa, por ejemplo, para el dolor óseo*), inmunoterapia, agentes biológicos o exposición a otro agente de investigación dentro de los 21 días (o cuatro veces la vida media para los agentes dirigidos a moléculas, lo que sea más corto) antes de la primera administración del tratamiento del estudio:

1. Para nitrosoureas y mitomicina C, dentro de las 6 semanas posteriores a la primera administración de NUC-3373.

2. Se permite el tratamiento con corticosteroides durante la fase de selección, pero se debe reducir la dosis a 10 mg de prednisona (o equivalente de esteroides) para el día 1 del ciclo 1. *Se permite la radioterapia paliativa durante la participación en el estudio, pero no debe ser concomitante con el tratamiento del estudio y se debe permitir la recuperación para evitar la toxicidad superpuesta. No debe incluir una lesión diana.

5. Toxicidades residuales de la quimioterapia, inmunoterapia o radioterapia previas que no hayan remitido a una gravedad ≤1 (Criterios de Terminología Común para los Eventos Adversos [CTCAE] v5.0), excepto la alopecia, la neuropatía periférica y la ototoxicidad (que se excluyen si son ≥Grado 3).

6. Cáncer concurrente no controlado que no sea la indicación que se está investigando. Los pacientes con un cáncer concurrente cuyo curso natural o tratamiento no tenga el potencial de interferir con la evaluación de la seguridad o la eficacia son elegibles.

7. Presencia de una infección bacteriana o viral concurrente activa (incluido el coronavirus de síndrome respiratorio agudo grave 2 [SARS-CoV-2], herpes zóster o varicela), o hepatitis B o C activa conocida.

8. Presencia de cualquier enfermedad grave concurrente no controlada, afección médica u otros antecedentes médicos, incluidos los resultados de laboratorio, que, en opinión del investigador, probablemente interfieran con la capacidad del paciente para participar en el estudio o con la interpretación de los resultados, incluidos cualquiera de los siguientes:

1. Insuficiencia cardíaca congestiva (Clase III o IV de la Asociación Cardíaca de Nueva York).

2. Enfermedad coronaria clínicamente significativa o infarto de miocardio dentro de los 6 meses de la primera dosis del medicamento del estudio o alto riesgo de arritmia no controlada.

3. Angina de pecho inestable o mal controlada.

4. Bloqueo de rama izquierda completo, bloqueo bifascicular u otro hallazgo electrocardiográfico (ECG) clínicamente significativo.

5. Intervalo QT corregido (QTc) >470 milisegundos.

6. Antecedentes de o riesgo actual de torsade de pointes (por ejemplo, insuficiencia cardíaca, hipopotasemia o antecedentes familiares de síndrome de QT largo).

7. Antecedentes de reacciones cutáneas graves.

8. Antecedentes de trastornos oculares graves.

9. Neumonitis intersticial o fibrosis pulmonar.

10. Cualquier condición (por ejemplo, cumplimiento deficiente conocido o sospechado, inestabilidad psicológica, ubicación geográfica, etc.) que, a juicio del investigador, pueda afectar la capacidad del paciente para firmar el consentimiento informado y someterse a los procedimientos del estudio.

11. Actualmente embarazada, amamantando o en período de lactancia.

12. Uso concomitante obligatorio de fármacos que se sabe que prolongan el intervalo QT/QTc.

13. Uso concomitante obligatorio de inductores o inhibidores potentes de CYP3A4. El uso de inductores potentes de CYP3A4 dentro de las 2 semanas posteriores a la primera administración del fármaco del estudio o el uso de inhibidores potentes de CYP3A4 dentro de 1 semana posterior a la primera administración del fármaco del estudio también se excluye.

14. Uso de vacunas atenuadas contra enfermedades infecciosas (por ejemplo, sarampión, paperas y rubéola [vacunas combinadas MMR], rotavirus, varicela, fiebre amarilla) dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio.

15. Mutaciones conocidas de la dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD) o la timidina fosforilasa (TYMP) asociadas con la toxicidad de las fluoropirimidinas.

16. Se prohíbe el tratamiento anticoagulante a dosis completas. El uso de warfarina y otros tipos de anticoagulantes de acción prolongada (como fenprocoumon e inhibidores anti-Xa con una vida media >12 horas) está prohibido dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del medicamento del estudio. Los pacientes que requieran un tratamiento anticoagulante a baja dosis deben cambiar a heparina de bajo peso molecular o inhibidores anti-Xa con una vida media ≤12 horas.

Criterios de exclusión adicionales del Módulo 1:

1. Antecedentes de hipersensibilidad o contraindicación actual a la inmunoterapia con inhibidores de puntos de control.

2. Cualquier antecedente de hipersensibilidad o contraindicación actual a los componentes de pembrolizumab (L-histidina, polisorbato 80, sacarosa, hidróxido de sodio, ácido clorhídrico).

3. Cualquier toxicidad previa atribuida a los inhibidores de puntos de control que haya dado lugar a la interrupción de la terapia.

4. Pacientes que hayan recibido previamente inhibidores de puntos de control y que no estén adecuadamente tratados para el sarpullido o que no tengan una terapia de reemplazo para las endocrinopatías.

5. Anticuerpos neutralizantes conocidos contra los inhibidores de puntos de control.

6. Pacientes que hayan recibido >2 líneas de terapia previas o que hayan recibido >1 línea previa de un régimen que contenga inmunoterapia para la enfermedad avanzada/metastásica.

7. Terapia con esteroides sistémicos o cualquier terapia inmunosupresora (≥10 mg/día de prednisona o equivalente).

8. Inmunodeficiencia congénita o adquirida (por ejemplo, infección activa grave por el virus de la inmunodeficiencia humana [VIH]).

9. Pacientes con antecedentes de neumonitis inducida por fármacos o neumonitis actual.

10. Enfermedad autoinmune activa o antecedentes documentados de enfermedad autoinmune, incluida la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn o cualquier afección que requiera esteroides sistémicos.

Criterios de exclusión adicionales del Módulo 2:

1. Antecedentes de hipersensibilidad o contraindicación actual a docetaxel, polisorbato 80, etanol (anhidro) o ácido cítrico.

2. Bilirrubina sérica total >LSN y/o AST y ALT ≥1,5 × LSN junto con un aumento concomitante de los valores de ALP >2,5 × LSN.

3. Pacientes que hayan recibido >2 líneas de terapia previas con regímenes que contengan quimioterapia citotóxica para la enfermedad avanzada/metastásica.

4. Pacientes que hayan recibido tratamiento previo con docetaxel para la enfermedad avanzada/metastásica.

5. Inmunodeficiencia congénita o adquirida (por ejemplo, infección activa grave por el VIH). Los pacientes con VIH que estén sanos y tengan un bajo riesgo de resultados relacionados con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) son elegibles.