Un estudio de ASP1002 en adultos para el tratamiento de tumores sólidos.

Criterios de inclusión

Para monoterapia:

• El participante debe tener un tumor sólido localmente avanzado (irresecable o metastásico) confirmado por los registros patológicos disponibles o por una biopsia reciente.

a. Para la escalada de dosis en monoterapia, el participante debe tener uno de los siguientes tipos de cáncer: NSCLC-adenocarcinoma; se incluyen el carcinoma de células escamosas y el adenosquamoso; se excluyen el carcinoma de células grandes y el carcinoma sarcomatoide; cáncer de urotelio (UC); cáncer colorrectal (CRC); adenocarcinoma de próstata; cáncer epitelial de ovario (incluido el cáncer de trompa de Falopio) y cáncer de mama triple negativo (TNBC).

• TNBC definido como histología TNBC inequívoca (ER negativo/receptor de progesterona negativo/HER2 negativo). Esto se define como < 1% de expresión de ER y receptor de progesterona mediante inmunohistoquímica (IHQ) y, para HER2, ya sea 0 a 1+ mediante IHQ, o IHQ 2+ y FISH negativo (no amplificado), según las pautas actuales de ASCO/CAP [Hammond et al, 2010].

b. Para la expansión de la dosis de monoterapia específica del tumor, el participante debe tener uno de los siguientes tipos de cáncer: mCRC, mAPMR-PCa y el tipo de tumor para el cual se observó una respuesta confirmada durante la escalada de dosis.

• Expansión de la monoterapia en la cohorte mCRC/mAPMR-PCa: los participantes con mCRC/mAPMR-PCa MSS/MSI-L son elegibles.
• Expansión de la monoterapia en la cohorte de tumores que expresan CLDN4: los participantes con tumores sólidos metastásicos que se sabe que expresan CLDN4 en alto grado son elegibles.
• El participante ha progresado, es intolerante, se ha negado o no existen terapias aprobadas que proporcionen un beneficio clínico significativo (no hay límite en el número de regímenes de tratamiento previos).
• La participante debe estar embarazada, lo cual se confirma mediante una prueba de embarazo (y evaluación médica mediante entrevista y al menos una de las siguientes condiciones):

1. No es una mujer con capacidad de reproducción (WOCBP).

2. WOCBP que acepta seguir las pautas de anticoncepción desde el momento del consentimiento informado hasta al menos 90 días después de la administración final de la intervención del estudio ASP1002.

• El participante ha progresado, es intolerante, se ha negado o no existen terapias estándar aprobadas que proporcionen un beneficio clínico significativo (no hay límite en el número de regímenes de tratamiento previos).
• El participante debe tener tejido tumoral archivado accesible (< 6 meses de antigüedad en la fecha del consentimiento) del tumor primario o de un sitio metastásico, y la fuente y la disponibilidad deben confirmarse antes del día 1 del ciclo 1 (C1D1); los participantes sin tejido disponible deben someterse a una biopsia obligatoria. El participante debe someterse a una biopsia tumoral durante el período de tratamiento según lo indicado en el programa de evaluaciones. Nota: la recolección de tejido tumoral (en la fase de selección/línea de base y durante el tratamiento) es opcional para los participantes que se inscriben inicialmente en los niveles de dosis 1 a 3 en la escalada de dosis; sin embargo, la desescalada del protocolo y la expansión de los niveles de dosis similares a los niveles de dosis 1 a 3 pueden requerir la recolección y el procesamiento de muestras tumorales de la fase de selección/línea de base y durante el tratamiento.
• El participante debe tener al menos 1 lesión medible según RECIST v1.1. Las lesiones situadas en un área previamente irradiada se consideran medibles si se ha demostrado la progresión en dichas lesiones.
• Estado del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0 o 1 dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Los participantes que recibieron radioterapia deben haberla completado al menos 2 semanas antes de la administración de la intervención del estudio.
• El participante debe tener una esperanza de vida prevista ≥ 12 semanas.
• El participante debe tener una función orgánica adecuada antes del inicio de la intervención del estudio. En caso de transfusión de sangre reciente, las pruebas de laboratorio deben obtenerse ≥ 2 semanas después de la transfusión.
• Las participantes no deben amamantar desde la fase de selección hasta 90 días después de la dosis final y no deben donar óvulos desde la primera dosis hasta 90 días después de la dosis final.
• Los participantes masculinos con parejas WOCBP deben usar anticonceptivos durante el tratamiento y durante 90 días después de la dosis final.
• Los participantes masculinos no deben donar esperma durante el tratamiento y durante 90 días después de la dosis final, y aquellos con parejas embarazadas deben abstenerse o usar condones durante la duración del embarazo y 90 días después de la dosis final.
• El participante acepta no participar en otro estudio de intervención mientras recibe alguna intervención del estudio en el presente estudio.

Para la combinación de terapias:

• El participante debe tener tejido tumoral archivado accesible (< 6 meses de antigüedad en la fecha del consentimiento) del tumor primario o de un sitio metastásico, y la fuente y la disponibilidad deben confirmarse antes del C1D1. El participante debe someterse a una biopsia tumoral durante el período de tratamiento según lo indicado en los programas de evaluaciones.
• El participante debe tener al menos 1 lesión medible según RECIST v1.1. Las lesiones situadas en un área previamente irradiada se consideran medibles si se ha demostrado la progresión en dichas lesiones.
• Estado ECOG de 0 o 1 dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• El participante debe tener una función orgánica adecuada antes del inicio de la intervención del estudio, según lo indicado por los valores de laboratorio. Si un participante ha recibido una transfusión de sangre reciente, las pruebas de laboratorio deben obtenerse ≥ 2 semanas después de cualquier transfusión de sangre.
• La participante no debe estar embarazada, lo cual se confirma mediante una prueba de embarazo, no debe estar amamantando y no debe donar óvulos a partir de la primera administración de la intervención del estudio y durante al menos 9 meses después de la administración final de la intervención del estudio.
• No es una WOCBP.
• WOCBP debe cumplir con los requisitos de anticoncepción desde el consentimiento informado hasta 9 meses después de la administración final del estudio.
• El participante masculino no debe donar esperma durante el período de tratamiento y durante al menos 6 meses después de la administración final de la intervención del estudio.

Criterios de inclusión específicos de la combinación para mCRC MSS (2L) ASP1002 + bevacizumab + mFOLFOX6

• El participante tiene mCRC MSS, lo cual se confirma mediante los registros patológicos disponibles o una biopsia reciente. El participante es AGA-negativo y HER2-negativo.
• El participante ha progresado o es intolerante a la terapia basada en irinotecán de primera línea para su enfermedad metastásica. El participante es elegible para recibir mFOLFOX6 y bevacizumab.
• WOCBP debe cumplir con los requisitos de anticoncepción desde el consentimiento informado hasta 9 meses después de la administración final del estudio.
• Las participantes no deben amamantar desde la fase de selección hasta 6 meses después de la dosis final y no deben donar óvulos desde la primera dosis hasta 9 meses después de la dosis final.
• Los participantes masculinos con parejas WOCBP deben usar anticonceptivos durante el tratamiento y durante 6 meses después de la dosis final.
• Los participantes masculinos no deben donar esperma durante el tratamiento y durante 6 meses después de la dosis final, y aquellos con parejas embarazadas deben abstenerse o usar condones durante la duración del embarazo y 6 meses después de la dosis final.

Criterios de inclusión específicos de la combinación para mCRC MSS (2L) ASP1002 + bevacizumab + FOLFIRI

• El participante tiene mCRC MSS confirmado por los registros patológicos/biopsia reciente. El participante es AGA-negativo y HER2-negativo.
• El participante ha progresado o es intolerante a la terapia basada en oxaliplatino de primera línea para su enfermedad metastásica. Los participantes que recibieron oxaliplatino como terapia adyuvante y tuvieron recurrencia de la enfermedad < 12 meses después de la finalización de la terapia adyuvante son elegibles. El participante es elegible para recibir FOLFIRI y bevacizumab.
• WOCBP debe cumplir con los requisitos de anticoncepción desde el consentimiento informado hasta 6 meses después de la administración final del estudio.
• Las participantes no deben amamantar desde la fase de selección hasta 6 meses después de la dosis final y no deben donar óvulos desde la primera dosis hasta 6 meses después de la dosis final.
• Los participantes masculinos con parejas WOCBP deben usar anticonceptivos durante el tratamiento y durante 6 meses después de la dosis final.
• Los participantes masculinos no deben donar esperma durante el tratamiento y durante 6 meses después de la dosis final, y aquellos con parejas embarazadas deben abstenerse o usar condones durante la duración del embarazo y 6 meses después de la dosis final.

Criterios de inclusión específicos de la combinación para mCRC MSS (3L) AGA-negativo, HER2-negativo ASP1002 + bevacizumab + TAS-102

• El participante tiene mCRC MSS y ha progresado radiográficamente o fue intolerante a la terapia previa con un fluoropirimidínico, irinotecán y oxaliplatino, con o sin un anticuerpo monoclonal anti-VEGF; con o sin un anticuerpo monoclonal anti-EGFR (si el RAS es de tipo salvaje); y un inhibidor de BRAF (si se conoce la mutación BRAFV600E [es decir, Val600Glu]) para su enfermedad metastásica.
• WOCBP debe cumplir con los requisitos de anticoncepción desde el consentimiento informado hasta 6 meses después de la administración final del estudio.
• Las participantes no deben amamantar desde la fase de selección hasta 6 meses después de la dosis final y no deben donar óvulos desde la primera dosis hasta 6 meses después de la dosis final.
• Los participantes masculinos con parejas WOCBP deben usar anticonceptivos durante el tratamiento y durante 6 meses después de la dosis final.
• Los participantes masculinos no deben donar esperma durante el tratamiento y durante 6 meses después de la dosis final, y aquellos con parejas embarazadas deben abstenerse o usar condones durante la duración del embarazo y 6 meses después de la dosis final.

Criterios de inclusión específicos de la combinación para mCRC MSS (4L) ASP1002 + bevacizumab

• El participante tiene mCRC MSS confirmado por los registros patológicos/biopsia reciente.
• El participante ha progresado o es intolerante a los regímenes que contienen 5-FU, oxaliplatino e irinotecán, así como a solo uno de los siguientes: TAS-102 ± bevacizumab, fruquintinib o regorafenib.
• WOCBP debe cumplir con los requisitos de anticoncepción desde el consentimiento informado hasta 6 meses después de la administración final del estudio.
• Las participantes no deben amamantar desde la fase de selección hasta 6 meses después de la dosis final y no deben donar óvulos desde la primera dosis hasta 6 meses después de la dosis final.
• Los participantes masculinos con parejas WOCBP deben usar anticonceptivos durante el tratamiento y durante 6 meses después de la dosis final.
• Los participantes masculinos no deben donar esperma durante el tratamiento y durante 6 meses después de la dosis final, y aquellos con parejas embarazadas deben abstenerse o usar condones durante la duración del embarazo y 6 meses después de la dosis final.

Criterios de inclusión específicos de la combinación para NSCLC (1L) ASP1002 + pembrolizumab + pemetrexed + carboplatino

• El participante tiene PD-L1 bajo o negativo (TPS < 50%) TPS = 1% a 49% o negativo (TPS < 1%) y adenocarcinoma de estadio IV AGA-negativo (no se permite la histología mixta).
• El participante tiene adenocarcinoma metastásico de pulmón, confirmado por los registros patológicos/biopsia reciente. El participante no ha recibido tratamiento sistémico previo para su NSCLC avanzado/metastásico. El participante que permanece libre de enfermedad durante 12 meses después de la finalización del tratamiento neoadyuvante/adyuvante es elegible. El participante es elegible para recibir pembrolizumab + pemetrexed + carboplatino.
• WOCBP debe cumplir con los requisitos de anticoncepción desde el consentimiento informado hasta 6 meses después de la administración final del estudio.
• Las participantes no deben amamantar desde la fase de selección hasta 6 meses después de la dosis final y no deben donar óvulos desde la primera dosis hasta 6 meses después de la dosis final.
• Los participantes masculinos con parejas WOCBP deben usar anticonceptivos durante el tratamiento y durante 6 meses después de la dosis final.
• Los participantes masculinos no deben donar esperma durante el tratamiento y durante 6 meses después de la dosis final, y aquellos con parejas embarazadas deben abstenerse o usar condones durante la duración del embarazo y 6 meses después de la dosis final.

Criterios de inclusión específicos de la combinación para NSCLC (2L/3L) ASP1002 + ramucirumab + docetaxel * El participante debe tener un NSCLC en estadio IV sin AGA y haber presentado progresión después de una quimioterapia basada en platino y un inhibidor de punto de control, ya sea de forma concomitante o secuencial (para los participantes que recibieron un inhibidor de punto de control como monoterapia en primera línea para NSCLC con TPS ≥ 50 %).

• El participante debe ser elegible para recibir docetaxel y ramucirumab.
• Los participantes en edad fértil (WOCBP) deben cumplir con los requisitos de anticoncepción desde el consentimiento informado hasta 3 meses después de la última intervención del estudio.
• Las participantes deben evitar la lactancia materna desde el cribado hasta 3 meses después de la última dosis y no deben donar óvulos desde la primera dosis hasta 3 meses después de la última dosis.
• Los participantes masculinos con parejas en edad fértil (WOCBP) deben usar anticonceptivos durante el tratamiento y durante 4 meses después de la última dosis.
• Los participantes masculinos no deben donar esperma durante el tratamiento y durante 4 meses después de la última dosis, y aquellos con parejas embarazadas deben abstenerse o usar preservativos durante toda la duración del embarazo y durante 4 meses después de la última dosis.

Criterios de inclusión específicos para la combinación en tumores que expresan CLDN4: ASP1002 + pembrolizumab

• El participante debe tener un tumor sólido metastásico confirmado histológicamente que se sepa que expresa CLDN4 en alto grado, según la literatura publicada, según lo determine el patrocinador. No se requiere la prueba individual del tumor para la expresión de CLDN4.
• El participante debe haber presentado progresión, ser intolerante, haber rechazado o no existir terapias estándar aprobadas que confieran beneficios clínicos significativos. El participante debe ser elegible para recibir pembrolizumab.
• Los participantes en edad fértil (WOCBP) deben cumplir con los requisitos de anticoncepción desde el consentimiento informado hasta 6 meses después de la última intervención del estudio.
• Las participantes deben evitar la lactancia materna desde el cribado hasta 120 días después de la última dosis y no deben donar óvulos desde la primera dosis hasta 120 días después de la última dosis.
• Los participantes masculinos con parejas en edad fértil (WOCBP) deben usar anticonceptivos durante el tratamiento y durante 120 días después de la última dosis.
• Los participantes masculinos no deben donar esperma durante el tratamiento y durante 120 días después de la última dosis, y aquellos con parejas embarazadas deben abstenerse o usar preservativos durante toda la duración del embarazo y durante 120 días después de la última dosis.

Criterios de exclusión

• El participante debe pesar menos de 40 kg.
• Toxicidad en curso que no se ha resuelto a ≤ grado 1 según la versión 5.0 de CTCAE y se considera clínicamente significativa y, en opinión del investigador, se atribuye a una terapia antineoplásica previa.
• Metástasis en el SNC sintomáticas o evidencia de enfermedad en el SNC no controlada, incluso si es asintomática (por ejemplo, progresión en las exploraciones). Los participantes con metástasis en el SNC tratadas previamente son elegibles, si están clínicamente estables/no presentan evidencia de progresión en el SNC por imagen durante al menos 4 semanas antes del inicio de la intervención del estudio y no requieren dosis inmunosupresoras de esteroides sistémicos (equivalente a > 10 mg por día de prednisona) durante más de 2 semanas.
• Enfermedad autoinmune activa, antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal (EII) u otros trastornos gastrointestinales relacionados con el sistema inmunitario (por ejemplo, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn). Se permite la participación de pacientes con diabetes mellitus tipo 1, endocrinopatías estabilizadas con terapia de reemplazo adecuada o trastornos de la piel (por ejemplo, vitíligo, psoriasis o alopecia) que no requieran tratamiento sistémico.
• Infarto de miocardio o angina inestable dentro de los 6 meses anteriores al inicio de la intervención del estudio o que actualmente presente una enfermedad no controlada, que incluya, entre otras, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, enfermedad cardíaca clínicamente significativa, angina inestable, arritmia cardíaca, bloqueo completo de la rama izquierda del haz de His, uso obligatorio de un marcapasos cardíaco, síndrome de QT largo, bloqueo de la rama derecha del haz de His con hemibloqueo anterior izquierdo (bloque bifascicular) o hipertensión grave no controlada con tratamiento médico.
• Intervalo QT corregido (QTcF) > 470 ms dentro de los 7 días anteriores a la primera administración de la intervención del estudio en el día 1 (electrocardiograma único).
• El participante tiene una fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) < 45 % según el ecocardiograma de cribado. Cualquier hallazgo clínicamente significativo de este ecocardiograma debe discutirse con el médico responsable.
• El participante tiene una infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Sin embargo, los participantes con infección por VIH con recuentos de células T CD4+ ≥ 350 células/μL y sin antecedentes de infecciones oportunistas que definen el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) en los últimos 6 meses o enfermedad controlada con terapia antirretroviral altamente activa (TARGA) estable sin evidencia de infección no controlada o interacciones medicamentosas clínicamente relevantes con ASP1002 son elegibles.
• Cualquiera de los siguientes resultados en la prueba de serología de cribado:

1. Anticuerpos contra el virus de la hepatitis A, inmunoglobulina M (IgM)

2. HBsAg positivo o ADN de la hepatitis B detectable. Los participantes con HBsAg negativo, anti-HBc positivo, deben someterse a pruebas de ADN de la hepatitis B. El participante es elegible si el ADN de la hepatitis B no es detectable.

3. Anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC), a menos que el ácido ribonucleico (ARN) del VHC no sea detectable, o antígenos contra el VHC (único para Japón), a menos que el ARN del VHC no sea detectable.

• Antecedentes de neumonitis o enfermedad pulmonar intersticial (EPI) inducida por fármacos o radiación, que actualmente presente neumonitis o antecedentes de EPI/neumonitis no infecciosa que requiera glucocorticoides de alta dosis.
• Único para Japón: antecedentes de neumonía intersticial.
• Enfermedad concurrente no controlada, que incluya infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, abuso de sustancias o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limiten el cumplimiento de las visitas o los requisitos del estudio o una condición que pueda invalidar la comunicación con el investigador.
• El participante ha recibido un trasplante alogénico de médula ósea o un trasplante de órganos sólidos.
• El participante se ha sometido a un procedimiento quirúrgico importante y no se ha recuperado por completo dentro de los 28 días anteriores al inicio de la intervención del estudio.
• Resultado positivo reciente en la prueba de antígeno para la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) dentro de los 10 días anteriores a la administración de la intervención del estudio.
• El participante ha recibido alguna terapia de investigación o terapia antineoplásica (medicina tradicional china antitumoral) dentro de los 14 días anteriores al inicio de la administración de la intervención del estudio, u otra inmunoterapia dentro de los 21 días o 5 vidas medias, lo que sea más largo, antes de la primera dosis de la intervención del estudio.
• El participante requiere o ha recibido terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra terapia inmunosupresora dentro de los 14 días anteriores a la administración de ASP1002. Se permite a los participantes que utilicen una dosis de reemplazo fisiológica de corticosteroides equivalente a 10 mg por día de prednisona o menos, así como a los que reciban una sola dosis de corticosteroides sistémicos o reciban corticosteroides sistémicos como premedicación para el contraste de las imágenes radiológicas.
• El participante fue retirado de una terapia inmunomoduladora previa debido a una toxicidad de grado ≥ 3 que estaba relacionada mecánicamente (por ejemplo, inmunitaria) con el agente y se consideró que ponía en peligro la vida.
• Se espera que el participante requiera otra forma de terapia antineoplásica mientras esté en la intervención del estudio.
• Malignidad que requiere terapia activa.
• Participantes que han recibido terapia anti-CD137 previa.
• El participante ha recibido una vacuna viva o atenuada contra enfermedades infecciosas dentro de los 28 días anteriores al inicio de la intervención del estudio.
• Cualquier condición que haga que el participante no sea adecuado para la participación en el estudio.
• Hipersensibilidad conocida o sospechada a ASP1002, bevacizumab, mFOLFOX6 o cualquier componente de la formulación utilizada.
• Enfermedad leptomeníngea.
• Mayor riesgo de sangrado o coagulopatía asociada a insuficiencia hepática, definida como aPTT o INR > 1,5 × LSN (en ausencia de anticoagulación terapéutica), o sangrado clínicamente significativo dentro de un período de tiempo clínicamente relevante, según el juicio del investigador.
• Malignidad previa, distinta de la malignidad actual para la que el participante busca tratamiento, activa (es decir, que requiere tratamiento o intervención) en los últimos 2 años, excepto las malignidades curables a nivel local que se han curado aparentemente, como el cáncer de piel basal o escamoso, el cáncer de vejiga superficial o el carcinoma in situ del cuello uterino o la mama.
• Antecedentes o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anomalía de laboratorio que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del sujeto durante toda la duración del estudio o que no sea de interés para el participante.

Único para China: el participante tiene un resultado positivo en la prueba de anticuerpos contra el VIH.