FOLFOX administrado por vía HAI más irinotecán intravenoso, con o sin bevacizumab, frente a FOLFOXIRI sistémico, con o sin bevacizumab, en pacientes con metástasis hepáticas colorrectales (CRLM) inicialmente irresecables y con mutación en los genes RAS.

Criterios de inclusión:

1. Adenocarcinoma colorrectal confirmado histológicamente.

2. Confirmación por imagen o patología de metástasis hepáticas.

3. El equipo multidisciplinario determinó que las metástasis hepáticas no eran resecables, definido como (i) ≥5 metástasis; (ii) imposibilidad de realizar una resección R0; (iii) volumen hepático insuficiente que se espera que quede después de la resección; (iv) incapacidad de preservar las 3 venas hepáticas después de la resección, incapacidad de garantizar que el flujo sanguíneo hacia y desde el hígado y los conductos biliares pueda preservarse, e incapacidad de preservar 2 segmentos hepáticos adyacentes. Si se cumple alguno de los criterios anteriores, se puede considerar como metástasis hepáticas inicialmente no resecables.

4. Pacientes con mutación en RAS y BrafV600E.

5. No haber recibido tratamiento previo para metástasis hepáticas, incluyendo quimioterapia, cirugía, radioterapia, quimioembolización transarterial (TACE) y terapia dirigida.

6. No tener metástasis extrahepáticas confirmadas por TC, RM o PET/TC (si es necesario) (considerar la inclusión si hay una lesión pulmonar o en un ganglio linfático de menos de 10 mm y las metástasis son difíciles de identificar).

7. Función hematológica normal (plaquetas >90×109/L; leucocitos >3×109/L; neutrófilos >1,5×109/L).

8. Bilirrubina sérica ≤ 1,5 veces el límite superior del valor normal (LSN), transaminasas ≤ 5 veces el LSN.

9. No tener ascitis, función de coagulación normal, albúmina ≥35 g/L.

10. Función hepática Child-Pugh grado A.

11. Creatinina sérica inferior al límite superior del valor normal (LSN) o aclaramiento de creatinina calculado >50 ml/min (utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault).

12. ECOG 0-1.

13. Esperanza de vida > 3 meses.

14. Consentimiento informado por escrito firmado.

Criterios de exclusión (los pacientes que cumplan alguno de los siguientes criterios serán excluidos del estudio):

1. Presencia de cualquier metástasis extrahepática y/o tumor primario que no sea susceptible de resección quirúrgica radical.

2. Desarrollo de metástasis hepáticas dentro de 1 año después de la finalización de la quimioterapia adyuvante con FOLFOX o XELOX.

3. Embolia arterial grave o ascitis.

4. Tendencia al sangrado o trastorno de la coagulación.

5. Crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva.

6. Complicaciones sistémicas graves no controladas, como infecciones o diabetes mellitus.

7. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, como accidente cerebrovascular (dentro de los 6 meses previos a la inclusión), infarto de miocardio (dentro de los 6 meses previos a la inclusión), hipertensión no controlada a pesar del tratamiento adecuado, angina de pecho inestable, insuficiencia cardíaca congestiva (clase NYHA 2-4), arritmias que requieren medicación.

8. Antecedentes o exploración física que revelen una enfermedad del sistema nervioso central (por ejemplo, tumor cerebral primario, epilepsia no controlable con terapia estándar, presencia de metástasis cerebrales o antecedentes de accidente cerebrovascular).

9. Neoplasia previa en los últimos 5 años (excepto carcinoma de células basales de la piel y/o carcinoma in situ del cuello uterino después de la cirugía radical).

10. Tratamiento con cualquier fármaco experimental en los últimos 28 días previos al estudio.

11. Cualquier toxicidad residual de la quimioterapia previa (excepto alopecia), como neuropatía periférica ≥ grado 2 según NCI CTC v3.0, no se considerará para el tratamiento con regímenes que contengan oxaliplatino.

12. Antecedentes de alergia a alguno de los fármacos del estudio.

13. Mujeres en edad fértil (<2 años después de la última menstruación) o hombres en edad fértil que no estén utilizando o se hayan negado a utilizar un anticonceptivo no hormonal eficaz (DIU, método de barrera combinado con gel espermicida o esterilización) durante el embarazo y la lactancia.

14. Incapacidad o falta de voluntad para cumplir con el protocolo del estudio.

15. Presencia de cualquier otra enfermedad, disfunción debida a lesiones metastásicas o hallazgos médicos sospechosos que sugieran una posible contraindicación para el uso del fármaco del estudio o que pongan al paciente en riesgo de complicaciones relacionadas con el tratamiento.