Un estudio de fase 1, primero en humanos, de TST003 en sujetos con tumores sólidos.

Criterios de inclusión:

1. Edad de al menos 18 años en el momento del consentimiento informado.

2. Consentimiento voluntario para proporcionar el consentimiento informado por escrito y la disposición y capacidad para cumplir con todos los aspectos del protocolo.

3. Parte 1: Sujetos con tumores sólidos malignos localmente avanzados o metastásicos irresecables diagnosticados histológica o citológicamente y que puedan proporcionar muestras de tumor archivadas. Para la Parte 2: Sujetos con cáncer colorrectal (CCR) irresecable localmente avanzado o metastásico diagnosticado histológica o citológicamente y que puedan proporcionar muestras de tumor archivadas.

4. Sujetos que presenten progresión tumoral durante o después de una terapia previa y para los cuales no exista una terapia estándar que confiera un beneficio clínico.

5. Al menos 1 lesión medible según RECIST v1.1 (solo Parte 2).

6. Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) 0 o 1.

7. Esperanza de vida de 12 semanas o más.

8. Depuración de creatinina calculada ≥30 mL/min según la fórmula de Cockcroft y Gault.

9. Función adecuada de la médula ósea:

• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500/mm3 (≥ 1,5 ×103/L);
• Plaquetas ≥ 100.000/mm3 (≥ 100 × 109/L);
• Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL;

10. Función adecuada de la coagulación sanguínea, evidenciada por una relación normalizada internacional (RNI) ≤ 1,5 y un tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) ≤ 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) (a menos que los sujetos estén recibiendo anticoagulación terapéutica que afecte a estos parámetros, y los pacientes que reciban anticoagulación terapéutica deben estar en una dosis estable).

11. Función hepática adecuada, evidenciada por bilirrubina ≤1,5 × LSN y alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤3× LSN.

12. Las mujeres en edad fértil (MEF) y los hombres que tengan relaciones sexuales con MEF deben aceptar seguir las instrucciones para el método(s) de anticoncepción durante el período de tratamiento y durante al menos 90 días después de la última dosis de TST003. Los métodos anticonceptivos deben ser coherentes con las regulaciones locales.

Criterios de exclusión:

1. Metástasis del sistema nervioso central (SNC) no tratadas o sintomáticas. Nota: Los sujetos con metástasis del SNC asintomáticas tratadas son elegibles, siempre y cuando hayan estado clínicamente estables y no hayan requerido esteroides durante al menos 4 semanas después de la terapia dirigida al SNC.

2. Tratamiento sistémico antitumoral previo (quimioterapia, inmunoterapia, terapia biológica o terapia dirigida o medicina herbal) dentro de las 4 semanas o 5 vidas medias (lo que sea más corto) antes de la primera dosis del fármaco del estudio.

3. Radiación radical o terapias locales-regionales (quimioembolización transarterial o ablación por radiofrecuencia) dentro de las 4 semanas antes de la primera dosis del fármaco del estudio; radioterapia paliativa en una lesión no objetivo dentro de las 2 semanas antes del fármaco del estudio.

4. Cualquier toxicidad de grado 2 o superior no resuelta de la terapia antitumoral previa, excepto la alopecia.

5. Cualquier medicina herbal sin intención antitumoral dentro de una semana antes de la primera dosis del fármaco del estudio.

6. Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial, neumonitis no infecciosa o enfermedades pulmonares no controladas, incluyendo, entre otras, fibrosis pulmonar, neumonitis activa.

7. Enfermedad cardiovascular grave, incluyendo accidente cerebrovascular, accidente isquémico transitorio, infarto de miocardio o angina inestable, insuficiencia cardíaca de la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA) clase III o IV o arritmia no controlada dentro de los 6 meses de la primera dosis.

8. Intervalo QT corregido medio (QTcF) prolongado según la fórmula de Fridericia a > 480 milisegundos (ms) basado en el electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones en triplicado, o con antecedentes de factores de riesgo adicionales para torsade de pointes (por ejemplo, insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, antecedentes familiares de síndrome de QT largo o muerte súbita inexplicable antes de los 40 años en familiares de primer grado).

9. Hipertensión no controlada (presión sistólica >150 mmHg o presión diastólica >90 mmHg).

10. Enfermedad intestinal grave, incluyendo, entre otras:

1. Úlcera péptica en los últimos 3 meses antes de la primera administración.

2. Hemorragia gastrointestinal clínicamente significativa, evidenciada por hematemesis, hematochezia o melena en los últimos 3 meses antes de la primera administración sin evidencia de resolución documentada por endoscopia o colonoscopia.

3. Colitis activa que requiere tratamiento continuo dentro de las 4 semanas antes de la primera administración, incluyendo colitis infecciosa, colitis por radiación y colitis isquémica.

4. Antecedentes de colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn.

11. Infecciones activas o no controladas que requieran antibióticos, antivirales o antifúngicos por vía intravenosa.

12. Hepatitis viral activa (de cualquier etiología), excepto con carga viral por debajo del límite de cuantificación (ácido desoxirribonucleico del virus de la hepatitis B [VHB] < 1000 copias/mL o 200 UI/mL; ácido ribonucleico del virus de la hepatitis C [VHC] por debajo del límite de cuantificación).

13. Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida conocido.

14. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.

15. Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los fármacos o excipientes del producto farmacéutico.

16. Hipersensibilidad grave previa a otros anticuerpos, que, en opinión del investigador, sugiera un mayor potencial de hipersensibilidad al fármaco del estudio.

17. Participa actualmente en un estudio y recibe terapia de estudio o ha participado en un estudio de un agente de investigación y ha recibido terapia de estudio o ha utilizado un dispositivo de investigación dentro de las 4 semanas antes de la primera dosis del fármaco del estudio.

18. Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier condición grave, terapia concurrente (por ejemplo, psiquiátrica, abuso de sustancias) o anomalía de laboratorio que pueda confundir la interpretación de los resultados del estudio, interferir con la participación del sujeto durante toda la duración del ensayo o no sea lo mejor para el sujeto, en opinión del investigador.

Criterios de exclusión adicionales solo para la Parte 2 (para las cohortes farmacodinámicas)

19. Tratamiento previo con una terapia dirigida a GREM1.

20. Cualquier malignidad dentro de los 3 años antes de la primera administración del fármaco del estudio, excepto carcinomas localizados adecuadamente tratados en los que se haya administrado la terapia estándar y se considere que el paciente está curado.

21. El sujeto no podrá someterse a una biopsia tumoral durante el tratamiento en el día 3 (C3D1) según el mejor criterio del investigador como base.